הקדמה
תגובות תרופתיות עוריות (Cutaneous Adverse Drug Reactions - CADR) הן מהבעיות השכיחות ביותר בדרמטולוגיית קונסולטציה. כ-2-3% מהחולים המאושפזים מפתחים תגובה עורית לתרופה. בעוד שרוב התגובות הן שפירות (exanthematous), חלקן מסכנות חיים ודורשות זיהוי וטיפול מיידי. סקירה זו מקיפה את הדפוסים העיקריים: Exanthematous, AGEP, FDE, SJS-TEN, DRESS, תגובות אורטיקריאליות, Serum Sickness-Like ו-Erythroderma.
Exanthematous (Morbilliform) Drug Eruption
מאפיינים קליניים
- השכיחה ביותר - >90% מכלל התגובות התרופתיות העוריות
- מקולות ופפולות אריתמטוטיות סימטריות, מתחילות בטראנק ומתפשטות לגפיים
- לטנציה: 7-14 ימים מתחילת תרופה חדשה (4-7 ימים ב-re-exposure)
- גרד, לעיתים חום קל
- חוסכת כפות ידיים/רגליים ורירית (בד"כ)
גורמים שכיחים
- Aminopenicillins (Amoxicillin) - השכיח ביותר (5-10%)
- Sulfonamides (TMP-SMX) - 3-5%
- Allopurinol, Anticonvulsants (Phenytoin, Carbamazepine)
- Ampicillin + EBV: שיעור של 90-100% (לא מהווה אלרגיה אמיתית לפניצילין)
אבחנה מבדלת
- פריחה ויראלית (Viral exanthem)
- DRESS (early stage)
- Secondary syphilis (כפות ידיים/רגליים)
- Guttate psoriasis
טיפול
- הפסקת תרופה חשודה
- סטרואידים מקומיים, אנטיהיסטמינים
- נעלם תוך 1-2 שבועות מהפסקת התרופה
> פרל קליני: "Ampicillin rash" בחולי EBV (mononucleosis) אינה מהווה אלרגיה אמיתית ל-β-lactams. המנגנון קשור לשינויים חיסוניים זמניים (הפעלת CD8+ T cells). לאחר החלמה מ-EBV, ניתן להשתמש ב-Aminopenicillins ללא חשש.
Acute Generalized Exanthematous Pustulosis (AGEP)
מאפיינים קליניים
- עשרות-מאות פוסטולות סטריליות זעירות (<5 מ"מ, non-follicular)
- על רקע אריתמה בצקתית מפושטת, מתחיל בקפלים (intertriginous areas)
- חום >38°C, לויקוציטוזיס עם נויטרופיליה (≥7,000)
- לטנציה קצרה: <48 שעות (antibiotics) עד 7-14 ימים (אחרות)
גורמים שכיחים
- Aminopenicillins - #1
- Macrolides, Quinolones, Sulfonamides
- Hydroxychloroquine, Terbinafine, Diltiazem
היסטופתולוגיה
- פוסטולות תת-קרניות ותוך-אפידרמליות ספוגיוטיות
- בצקת פפילרית דרמלית
- Necrotic keratinocytes, חדירת נויטרופילים
EuroSCAR Validation Score
- ציון לאבחון AGEP: מורפולוגיה, מהלך, היסטופתולוגיה
טיפול
- הפסקת תרופה - נעלם תוך 1-2 שבועות
- טיפול תומך, סטרואידים מקומיים
- פרוגנוזה: תמותה <5%, מצוינת לרוב
> פרל קליני: AGEP vs. Pustular psoriasis - הבדלה: AGEP עם לטנציה קצרה, שיפור מהיר עם הפסקת תרופה, פוסטולות non-follicular, ולעיתים eosinophils בביופסיה. פסוריאזיס פוסטולרי - היסטוריה של פסוריאזיס, מהלך ממושך, acanthosis בולטת.
Fixed Drug Eruption (FDE)
מאפיינים קליניים
- פלאק מעוגל, בודד או מעט, אדום-סגול עם בצקת
- שלפוחית מרכזית אפשרית (bullous FDE)
- חזרה באותו מיקום בדיוק עם כל חשיפה חוזרת לתרופה (pathognomonic)
- לטנציה: 30 דקות - 8 שעות (re-exposure), ימים (ראשונה)
- היפרפיגמנטציה שיורית - סימן אבחנתי חשוב
מיקומים שכיחים
- שפתיים, גניטליה, כפות ידיים/רגליים, גוף
גורמים שכיחים
- TMP-SMX - #1
- NSAIDs (Ibuprofen, Naproxen, Piroxicam)
- Tetracyclines, Pseudoephedrine
- Paracetamol (שכיח בישראל)
Generalized Bullous FDE (GBFDE)
- FDE מפושט עם שלפוחיות נרחבות - מדמה SJS/TEN
- הבדלה מ-TEN: היפרפיגמנטציה, Nikolsky שלילי באזורים לא מעורבים, מהלך מהיר יותר
היסטופתולוגיה
- Interface dermatitis עם necrotic keratinocytes
- Melanin incontinence (pigment), חדירת lymphocytes ו-eosinophils
- ב-FDE ישן: melanophages דרמליים בולטים
טיפול
- הפסקת תרופה והימנעות מוחלטת
- סטרואידים מקומיים, קומפרסים
- תיעוד התרופה האחראית לחולה
Stevens-Johnson Syndrome (SJS) / Toxic Epidermal Necrolysis (TEN)
הגדרה לפי שטח BSA מעורב
- SJS: <10% BSA detachment
- SJS/TEN overlap: 10-30% BSA
- TEN: >30% BSA
מאפיינים קליניים
- Prodrome: חום, חולשה, כאב גרון, תסמינים דמויי שפעת (1-3 ימים)
- נגעים: Atypical flat targets, מקולות אריתמטוטיות שמתמזגות
- ניתוק אפידרמלי: Nikolsky sign חיובי, שלפוחיות, שחיקות
- מעורבות רירית (90%+): פה, עיניים, גניטליה, דרכי נשימה
- לטנציה: 1-3 שבועות מתחילת תרופה
גורמים שכיחים
- Allopurinol - #1 globally
- Sulfonamides (TMP-SMX), Anticonvulsants (CBZ, Phenytoin, Lamotrigine)
- NSAIDs (Piroxicam), Nevirapine
גנטיקה ופרמקוגנומיקה
| אלל HLA | תרופה | אוכלוסייה |
|---|---|---|
| HLA-B*5801 | Allopurinol | כל האוכלוסיות |
| HLA-B*1502 | Carbamazepine, Phenytoin | דרום-מזרח אסיה |
| HLA-A*3101 | Carbamazepine | אירופאים |
SCORTEN Score (Prognostic)
| פרמטר | ניקוד |
|---|---|
| גיל >40 | 1 |
| ממאירות | 1 |
| BSA >10% | 1 |
| HR >120 | 1 |
| BUN >28 mg/dL | 1 |
| Glucose >252 mg/dL | 1 |
| Bicarbonate <20 | 1 |
- SCORTEN 0-1: תמותה 3%
- SCORTEN 3: תמותה 35%
- SCORTEN ≥5: תמותה >90%
טיפול
- הפסקת תרופה מיידית - הגורם הפרוגנוסטי החשוב ביותר
- טיפול תומך: יחידת כוויות/ICU, נוזלים, חום, מניעת זיהום
- Cyclosporine 3-5 mg/kg/d - העדות הטובה ביותר כיום
- IVIG 2-4 g/kg על פני 3-4 ימים - שנוי במחלוקת
- סטרואידים סיסטמיים: שנויים במחלוקת, ייתכן תפקיד מוקדם
- Etanercept 50 mg SC - עדויות מבטיחות
> פרל קליני: בדיקת HLA-B5801 לפני תחילת Allopurinol מומלצת בכל האוכלוסיות (CPIC guidelines). בדיקת HLA-B1502 חובה לפני Carbamazepine באוכלוסיות דרום-מזרח אסיה. הבדיקות הללו מונעות מוות.
DRESS Syndrome (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
מאפיינים קליניים
- לטנציה ארוכה: 2-8 שבועות (הארוכה מבין תגובות התרופתיות)
- פריחה מורבליפורמית מפושטת עם בצקת פנים בולטת
- חום >38.5°C
- לימפאדנופתיה - 50%
- המטולוגי: Eosinophilia (>1,500) ו/או Atypical lymphocytes
- מעורבות איברים: כבד (80%), כליות (40%), ריאות (30%), לב (10%)
RegiSCAR Scoring (Definite/Probable/Possible)
- חום, אאוזינופיליה, לימפאדנופתיה, מעורבות איברית, פריחה >50% BSA, ביופסיה, מהלך >15 ימים
גורמים שכיחים
- Anticonvulsants: Carbamazepine (#1), Phenytoin, Lamotrigine, Phenobarbital
- Allopurinol - cross-reactivity: oxypurinol
- Sulfonamides (TMP-SMX, Dapsone, Sulfasalazine)
- Vancomycin, Minocycline
HHV-6 Reactivation
- ב-60-80% מחולי DRESS מתרחשת reactivation של HHV-6
- תורמת למהלך ממושך ולהחמרות ("flares") לאחר הפסקת תרופה
- עשויה לתרום למעורבות כבדית
טיפול
- הפסקת תרופה מיידית
- Prednisone 1 mg/kg/d - גמילה איטית מאוד (3-6 חודשים!)
- Cyclosporine - חלופה/נוסף, במיוחד כ-steroid-sparing
- מעקב כבדי, כלייתי, תירואידי (hypothyroidism מאוחר ב-10%)
> פרל קליני: DRESS דורש מעקב ארוך-טווח! Autoimmune thyroiditis מופיעה ב-10% מהחולים, לעיתים חודשים לאחר החלמה. Type 1 DM תועד גם כן. מומלץ מעקב תפקודי תירואיד כל 3 חודשים במשך שנה.
Urticarial Drug Reactions
- אורטיקריה מופיעה תוך שעות-ימים מהתרופה
- סוג I (IgE-mediated): Penicillins, Cephalosporins - סיכון לאנפילקסיס
- Non-immunologic: NSAIDs (COX-1 inhibition), Opioids, Vancomycin (Red Man Syndrome)
- ACE inhibitors: Angioedema (bradykinin-mediated) - עשוי להופיע חודשים-שנים לאחר התחלה
Serum Sickness-Like Reaction (SSLR)
- חום, אורטיקריה/פלאקים טבעתיים, ארתרלגיה
- לטנציה: 1-3 שבועות
- גורמים: Cefaclor (#1 בילדים), Minocycline, Bupropion, Rituximab
- הבדלה מ-Serum sickness אמיתי: אין immune complexes, complement תקין
Erythroderma (Drug-Induced)
- אריתמה >90% BSA עם scaling
- לטנציה: ימים-שבועות
- גורמים: Allopurinol, Sulfonamides, Anticonvulsants, Gold
- סיבוכים: היפותרמיה, אובדן חלבונים, cardiac output גבוה, סופר-אינפקציה
- טיפול: הפסקת תרופה, טיפול תומך, סטרואידים סיסטמיים
אלגוריתם אבחנתי - תגובה תרופתית עורית
| מאפיין | Exanthematous | AGEP | FDE | SJS/TEN | DRESS |
|---|---|---|---|---|---|
| לטנציה | 7-14 d | <48 h | min-hrs | 1-3 wk | 2-8 wk |
| מורפולוגיה | Maculopapular | Pustules | Fixed plaque | Atypical targets | Morbilliform + edema |
| רירית | - | - | ± | +++ | ± |
| חום | ± | +++ | - | +++ | +++ |
| Eosinophilia | - | - | - | - | +++ |
| איברים | - | - | - | - | +++ |
| תמותה | <0.1% | <5% | <0.5% | 10-50% | 5-10% |
★ מסרים עיקריים
- 1Exanthematous eruption היא השכיחה ביותר - חשוב להבדיל מ-DRESS מוקדם (חום, אאוזינופיליה, בצקת פנים)
- 2SJS/TEN דורשים הפסקת תרופה מיידית והעברה ליחידת כוויות - Cyclosporine מציג את העדות הטובה ביותר
- 3DRESS מצריך גמילה איטית מסטרואידים ומעקב ארוך-טווח (תירואיד!)
- 4בדיקות HLA פרמקוגנומיות (B5801, B1502) מונעות תגובות מסכנות חיים - יש לבצען לפני מתן תרופות בסיכון
📖 מקורות
- 1Roujeau JC, Stern RS. Severe adverse cutaneous reactions to drugs. N Engl J Med. 1994;331(19):1272-1285.
- 2Duong TA, Valeyrie-Allanore L, Wolkenstein P, Chosidow O. Severe cutaneous adverse reactions to drugs. Lancet. 2017;390(10106):1996-2011.
- 3Chung WH, Hung SI, Hong HS, et al. Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature. 2004;428(6982):486.
- 4Kardaun SH, Sekula P, Valeyrie-Allanore L, et al. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an original multisystem adverse drug reaction. Br J Dermatol. 2013;169(5):1071-1080.
- 5Sidoroff A, Dunant A, Viboud C, et al. Risk factors for acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP). Br J Dermatol. 2007;157(5):989-996.
- 6Bastuji-Garin S, Fouchard N, Bertocchi M, et al. SCORTEN: a severity-of-illness score for toxic epidermal necrolysis. J Invest Dermatol. 2000;115(2):149-153.
- 7Cho YT, Yang CW, Chu CY. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an interplay among drugs, viruses, and immune system. Int J Mol Sci. 2017;18(6):1243.
- 8Mockenhaupt M. Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: clinical patterns, diagnostic considerations, etiology, and therapeutic management. Semin Cutan Med Surg. 2014;33(1):10-16.
- 9Gonzalez-Herrada C, Herraez E, Monge BM, et al. Cyclosporine use in epidermal necrolysis is associated with an important mortality reduction. J Invest Dermatol. 2017;137(10):2130-2132.
- 10Shiohara T, Mizukawa Y. Drug-induced hypersensitivity syndrome (DiHS)/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an update in 2019. Allergol Int. 2019;68(3):301-308.