תגובות עוריות לאימונותרפיהimmunotherapy cutaneous irAEimmune-related adverse eventscheckpoint inhibitorמעכבי checkpointpembrolizumabפמברוליזומאבnivolumabניבולומאבipilimumabאיפילימומאבויטיליגו אימונותרפיהlichenoid eruptionbullous pemphigoid immunotherapyCTCAE gradingפריחה מורבילפורמיתirAE
Immunotherapy Cutaneous irAE
תגובות עוריות לאימונותרפיה
ד"ר יהונתן קפלן, מומחה ברפואת עורד"ר י. קפלן·
מבוא
תגובות עוריות לאימונותרפיה (Immunotherapy Cutaneous irAE - immune-related Adverse Events) הן תופעות לוואי דרמטולוגיות של מעכבי checkpoint אימוניים, המופיעות ב-30-50% מהמטופלים. מעכבי checkpoint כוללים נוגדנים כנגד PD-1 (פמברוליזומאב - Pembrolizumab, ניבולומאב - Nivolumab), כנגד PD-L1 (אטזוליזומאב - Atezolizumab), וכנגד CTLA-4 (איפילימומאב - Ipilimumab). תופעות עוריות הן מבין ה-irAEs הנפוצים והמוקדמים ביותר, ומופיעות בדרך כלל תוך 2-6 שבועות מתחילת הטיפול.
התגובה העורית השכיחה ביותר היא פריחה מורבילפורמית/מאקולופפולרית (maculopapular eruption), המופיעה ב-15-25% מהמטופלים ומתבטאת בפפולות ומאקולות אריתמטיות מפושטות. בנוסף, שכיחות פריחות ליכנואידיות (lichenoid eruption), פסוריאפורמיות (psoriasiform) ואקזמטיות. תופעה ייחודית ומשמעותית היא הופעת דפיגמנטציה מסוג ויטיליגו (vitiligo-like depigmentation) אצל חולי מלנומה - זהו סימן פרוגנוסטי חיובי המעיד על תגובה אימונית יעילה כנגד מלנוציטים, ולכן אין לטפל בה!
עם זאת, תגובות חמורות יותר עלולות להופיע, כולל פריחה בולוזית הדומה לפמפיגואיד בולוזי (BP-like bullous eruption), SJS/TEN (נדיר), וגרד עז ללא פריחה (pruritus sine materia). דירוג חומרת התגובות נעשה לפי CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events): Grade 1 (פחות מ-10% BSA) - טיפול מקומי בלבד, Grade 2 (10-30% BSA) - פרדניזון פומי, Grade 3 (מעל 30% BSA) - הפסקת הטיפול וסטרואידים תוך-ורידיים. חשוב לציין כי בניגוד לתגובות לטיפולים ממוקדים, כאן יש מצבים בהם נדרשת הפסקת הטיפול האימונותרפי.
אבחנה מבדלת:
•תגובות עוריות לכימותרפיה (Chemotherapy Cutaneous Reactions): PPE, מוקוזיטיס, שינויי ציפורניים
•תגובות עוריות לטיפול ממוקד (Targeted Therapy Reactions): פפולופוסטולרית עם EGFR, קרטואקנתומות עם BRAF
•פריחה תרופתית מורבילפורמית (Morbilliform Drug Eruption): אנטיביוטיקה, NSAIDs - ללא קשר לאימונותרפיה
•ויטיליגו אידיופתי (Idiopathic Vitiligo): ללא קשר לטיפול, סימטרי, מהלך איטי
•פמפיגואיד בולוזי (Bullous Pemphigoid): שלפוחיות מתוחות, קשישים, anti-BP180 חיובי
אנמנזה
פניה בשל פריחה ו/או גרד על רקע טיפול באימונותרפיה (מעכב checkpoint).
הופעה ומהלך: תחילת תסמינים ביחס לתחילת האימונותרפיה (2-6 שבועות לרוב), מספר הסבב, החמרה או שיפור.
תסמינים מקומיים: פריחה (מפושטת/ממוקדת), גרד (עוצמה), שלפוחיות, כתמים לבנים (דפיגמנטציה), קשקשת.
טריגרים והקשרים: סוג מעכב ה-checkpoint (PD-1/PD-L1/CTLA-4), מונותרפיה או שילוב (ipilimumab+nivolumab מעלה סיכון).
תסמינים מערכתיים: חום, שלשולים (קוליטיס), הפטיטיס, אנדוקרינופתיה (irAEs מערכתיים נלווים).
חשיפה: פירוט: פמברוליזומאב/ניבולומאב/איפילימומאב/אטזוליזומאב. אונקולוגיה: סוג הגידול (מלנומה, NSCLC, אורותליאלי).
בירור קודם: ביופסיה מעור. נוגדני BP180/BP230 (פריחה בולוזית). ANA.
טיפול קודם: סטרואיד מקומי/פומי - תגובה.
בדיקה
-ע"פ הגו והגפיים - מאקולות ופפולות אריתמטיות מפושטות, סימטריות. הערכת BSA: _%. ללא מעורבות רירית. ללא שלפוחיות. Nikolsky שלילי. (Maculopapular/morbilliform eruption)
-ע"פ הגו והגפיים - פפולות שטוחות סגולות-ליכנואידיות, חלקן עם קשקשת עדינה, Wickham striae. ללא מעורבות רירית הפה. (Lichenoid eruption)
-ע"פ הגו והגפיים - רבדים אריתמטיים עם קשקשת כסופה, בעיקר על משטחים אקסטנסוריים. Auspitz חיובי. (Psoriasiform eruption)
-ע"פ הגו והגפיים - שלפוחיות מתוחות על רקע אורטיקריאלי או אריתמטי. Nikolsky שלילי. ללא מעורבות רירית. (BP-like bullous eruption)
-ע"פ הפנים, הידיים והגו - מאקולות היפופיגמנטריות עד אכרומיות, שפות ברורות. Wood lamp: לבן בוהק (אכרומיה מלאה). סימן פרוגנוסטי חיובי במלנומה - אין לטפל! (Vitiligo-like depigmentation)
סיכום
מתאים לתגובה עורית לאימונותרפיה (irAE עורי).
הוסבר כי מדובר בתופעת לוואי של מעכבי checkpoint אימוניים הדורשת דירוג חומרה ותיאום עם האונקולוג לגבי המשך הטיפול.
המלצות
בירור
-הערכת BSA ודירוג CTCAE (Grade 1-3). ביופסיה מעור (ממורבילפורמית, ליכנואידית, או בולוזית). IF ישירה בחשד ל-BP. נוגדני BP180/BP230 בסרום. שלילת irAEs מערכתיים: LFTs, TSH, קורטיזול.
טיפול
-Grade 1: סטרואיד מקומי (Elocom/Dermovate) + אנטיהיסטמינים. המשך אימונותרפיה.
-Grade 2: פרדניזון 0.5-1 מ"ג לק"ג ליום. שקילת המשך/הפסקת אימונותרפיה עם האונקולוג.
-Grade 3: הפסקת אימונותרפיה + מתילפרדניזולון IV 1-2 מ"ג לק"ג ליום.
-ויטיליגו-like: אין לטפל - סימן פרוגנוסטי חיובי!
-ראו גם: תגובות לכימותרפיה (טמפלייט 292), תגובות לטיפול ממוקד (טמפלייט 293).
מעקב
-מעקב דרמטולוגי כל 2-4 שבועות. תיאום עם אונקולוג. בהופעת שלפוחיות או מעורבות רירית - פנייה דחופה.
מרשם
-Topical MOMETASONE 0.1% Cream (Elocom) x2/d to affected areas - 1OP
-Topical CLOBETASOL 0.05% Cream (Dermovate) x2/d to affected areas - 1OP
-PO LORATADINE 10mg x1/d for pruritus - 1OP
-PO PREDNISONE 0.5-1 mg/kg/d (Grade 2 irAE) - 1OP
-PO DOXYCYCLINE 100mg (Doxylin) x2/d (BP-like eruption) - 1OP
שאלות נפוצות
י"ק
ד"ר יהונתן קפלן
מומחה ברפואת עור ומין, כירורגיה דרמטולוגית וניתוחי מוז (Mohs). Fellow של ה-American College of Mohs Surgery (ACMS).