פריחות תרופתיות: סקירה מקיפה

הקדמה

פריחות תרופתיות (Drug Eruptions) הן תגובות עוריות הנגרמות על ידי תרופות, ומהוות אחת הסיבות השכיחות ביותר לפנייה לייעוץ דרמטולוגי במסגרת בית החולים. הספקטרום הקליני נע מפריחות קלות ומוגבלות עצמית ועד תגובות מסכנות חיים כמו Stevens-Johnson Syndrome/Toxic Epidermal Necrolysis (SJS/TEN) ו-Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). זיהוי מהיר של התגובה, הפסקת התרופה האחראית וטיפול מותאם הם קריטיים לתוצאה הקלינית.

סקירה זו מכסה את הסיווג, האבחנה והטיפול בפריחות תרופתיות על בסיס הראיות העדכניות ביותר.

אפידמיולוגיה

• פריחות תרופתיות מתרחשות ב-2-3% מהמטופלים המאושפזים
• Morbilliform/Exanthematous eruption - הסוג השכיח ביותר (>75% מהמקרים)
• SJS/TEN - שכיחות של 1-6 לכל מיליון אוכלוסייה בשנה, עם תמותה של 10% ב-SJS ועד 30-50% ב-TEN
• DRESS - שכיחות של 1-10 לכל 100,000, תמותה של 5-10%
• AGEP - שכיחות של 1-5 לכל מיליון בשנה
• גורמי סיכון: פולימורפיזם ב-HLA (למשל HLA-B5801 ל-Allopurinol, HLA-B1502 ל-Carbamazepine באוכלוסיות אסיאתיות), HIV, מחלות אוטואימוניות, פוליפרמצי

סיווג פריחות תרופתיות

1. פריחה אקסנתמטית (Morbilliform/Exanthematous)

• מנגנון: תגובת רגישות יתר מאוחרת (Type IV)
• Latency: 4-14 ימים מתחילת התרופה (או 1-2 ימים ב-re-exposure)
• קליניקה: מאקולות ופפולות אריתמטיות המתחילות בגו ומתפשטות לגפיים, עם גרד. אין מעורבות ריריות
• תרופות שכיחות: Aminopenicillins, Sulfonamides, Allopurinol, אנטי-אפילפטיים
• מהלך: חולף תוך 1-2 שבועות לאחר הפסקת התרופה

2. פריחה אורטיקריאלית (Urticarial)

• מנגנון: Type I (IgE-mediated) או לא-אימונולוגי
• Latency: דקות עד שעות
• קליניקה: רכסים (wheals) עם אנגיואדמה אפשרית, עד אנפילקסיס
• תרופות שכיחות: NSAIDs, אנטיביוטיקה (פניצילינים, צפלוספורינים), חומרי ניגוד
• Pearl: NSAIDs גורמים לאורטיקריה בעיקר במנגנון לא-אימונולוגי (עיכוב COX-1) - במקרים אלה ניתן להחליף ל-COX-2 סלקטיבי

3. Fixed Drug Eruption (FDE)

• מנגנון: תאי T זיכרון (CD8+ tissue-resident) בעור
• Latency: 30 דקות עד 8 שעות (ב-re-exposure); 1-2 שבועות בחשיפה ראשונה
• קליניקה: פלאק אריתמטי עגול, בודד או מרובה, עם היפרפיגמנטציה שיורית. חוזר באותו מקום בדיוק בחשיפה חוזרת
• מיקומים אופייניים: שפתיים, אזור גניטלי, ידיים
• תרופות שכיחות: Cotrimoxazole, NSAIDs, Tetracyclines, Paracetamol
• Generalized Bullous FDE - אבחנה מבדלת חשובה ל-SJS/TEN

4. DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)

• מנגנון: תגובה אימונולוגית מורכבת הכוללת הפעלת תאי T ולעתים קרובות ריאקטיבציה של HHV-6
• Latency: 2-8 שבועות (הארוך מבין כל התגובות)
• קליניקה: פריחה מפושטת, חום, לימפאדנופתיה, אאוזינופיליה, מעורבות איברים פנימיים (כבד 80%, כליות 40%, ריאות 30%, לב 10%)
• תרופות שכיחות: אנטי-אפילפטיים (Carbamazepine, Phenytoin, Lamotrigine), Allopurinol, Sulfonamides, Vancomycin, Dapsone
• Pearl: מעורבות לבבית (מיוקרדיטיס) היא סיבת המוות השכיחה ביותר ב-DRESS - יש לבצע Troponin ו-Echo בכל חולה

5. AGEP (Acute Generalized Exanthematous Pustulosis)

• מנגנון: Type IV (תאי T עם שחרור IL-8 וגיוס נויטרופילים)
• Latency: 1-5 ימים (קצר)
• קליניקה: פוסטולות סטריליות קטנות (<5 מ"מ) על רקע אריתמה, חום, לויקוציטוזיס עם נויטרופיליה
• אבחנה מבדלת: פסוריאזיס פוסטולרית - ב-AGEP אין היסטוריה של פסוריאזיס, ההיסטולוגיה מראה ספונגיוזיס ולא אקנתוזיס
• תרופות שכיחות: Aminopenicillins, Macrolides, Quinolones, Hydroxychloroquine, Terbinafine

6. SJS/TEN (Stevens-Johnson Syndrome / Toxic Epidermal Necrolysis)

• מנגנון: אפופטוזיס נרחב של קרטינוציטים מתווך FasL/Granulysin
• Latency: 1-3 שבועות
• סיווג לפי אחוז שטח הגוף המעורב (BSA):

- SJS: <10% BSA

- SJS/TEN overlap: 10-30% BSA

- TEN: >30% BSA

• קליניקה: מאקולות אטיפיות/targets, התקלפות אפידרמלית, מעורבות ריריות (פה, עיניים, גניטליה), Nikolsky חיובי
• תרופות שכיחות: Allopurinol, אנטי-אפילפטיים (Carbamazepine, Lamotrigine, Phenytoin), Sulfonamides, NSAIDs (Piroxicam), Nevirapine
• SCORTEN - מדד פרוגנוסטי: גיל >40, תחלואה נלווית, BSA >10%, טכיקרדיה, אוריאה מוגברת, גלוקוז מוגבר, ביקרבונט נמוך

כלי הערכה וסיבתיות

ALDEN Score (Algorithm of Drug Causality for Epidermal Necrolysis)

מדד להערכת הסבירות שתרופה ספציפית גרמה ל-SJS/TEN:

• Latency: ציון לפי חלון זמן (5-28 ימים = ציון מקסימלי)
• Drug notoriety: רמת הראיות שהתרופה גורמת ל-SJS/TEN
• Dechallenge: האם הפריחה השתפרה לאחר הפסקה
• Rechallenge: האם הייתה חשיפה חוזרת
• פרשנות: ≥6 = very probable, 4-5 = probable, 2-3 = possible, <2 = unlikely

RegiSCAR Scoring

• RegiSCAR for DRESS: מדד ולידציה לאבחנת DRESS (חום, אאוזינופיליה, לימפאדנופתיה, מעורבות איברים, פריחה אטיפית, ביופסיה) - ≥5 = definite
• RegiSCAR for AGEP: מדד ולידציה לאבחנת AGEP (פוסטולות, אריתמה, חום, נויטרופיליה, ביופסיה)

בירור אבחנתי

בשלב האקוטי

• מעבדה: ספירת דם מלאה עם דיפרנציאל (אאוזינופיליה ב-DRESS), תפקודי כבד, תפקודי כליות, CRP
• ב-DRESS: HHV-6 PCR/סרולוגיה, Troponin, Echo לב, TSH (תירואידיטיס מאוחרת)
• ב-SJS/TEN: ביופסיית עור (נמק אפידרמלי מלא), תרביות דם
• ב-AGEP: ביופסיה (פוסטולות תת-קרניות עם ספונגיוזיס, נויטרופילים), שלילת פסוריאזיס
• ביופסיית עור: מומלצת בכל מקרה של חשד לתגובה חמורה

לאחר החלמה (6 שבועות עד 6 חודשים)

• Patch Testing: הכלי המועדף לאישור התרופה האחראית

- רגישות גבוהה במיוחד ל-AGEP ו-FDE

- רגישות בינונית ב-DRESS ופריחות אקסנתמטיות

- רגישות נמוכה ב-SJS/TEN

- יש לבדוק את התרופה עצמה וגם תרופות מאותה משפחה (cross-reactivity)

• LTT (Lymphocyte Transformation Test): בדיקת דם in vitro למדידת תגובת לימפוציטים לתרופה

- שימושי כשלא ניתן לבצע patch test

- רגישות וספציפיות משתנות

• Drug Provocation Test (DPT): Gold standard אך מסוכן - רק בתגובות קלות ובפיקוח

טיפול לפי סוג

פריחה אקסנתמטית

1. הפסקת התרופה החשודה - צעד ראשון ועיקרי
2. אנטיהיסטמינים סיסטמיים לשליטה בגרד
3. סטרואידים מקומיים (עוצמה בינונית) להקלת דלקת
4. Pearl: אם התרופה חיונית והפריחה קלה - ניתן לשקול "treating through" בפיקוח צמוד, אך יש לשלול סימנים מחשידים לתגובה חמורה (חום, מעורבות ריריות, שלפוחיות, כאב עור, בצקת פנים, אאוזינופיליה)

DRESS

1. הפסקת התרופה מיידית
2. Prednisone 0.5-1 mg/kg/day - טיפול ראשוני
3. גמילה איטית מסטרואידים על פני 3-6 חודשים (התלקחויות שכיחות בגמילה מהירה)
4. Cyclosporine 3-5 mg/kg/day - במקרים עמידים או עם מעורבות איברית חמורה
5. IVIG - שנוי במחלוקת, עדויות מוגבלות
6. מעקב ארוך טווח: תפקודי תירואיד כל 3 חודשים למשך שנה (תירואידיטיס אוטואימונית מאוחרת ב-5-10%)
7. Pearl: ריאקטיבציה ויראלית (HHV-6, EBV, CMV) יכולה להחמיר את התמונה - יש לעקוב ולשקול טיפול אנטי-ויראלי

AGEP

1. הפסקת התרופה - בדרך כלל מספיק
2. סטרואידים מקומיים להקלה סימפטומטית
3. החלמה ספונטנית תוך 1-2 שבועות
4. Pearl: פרוגנוזה מצוינת - תמותה <5%, בעיקר בקשישים עם תחלואה נלווית

SJS/TEN

1. הפסקת התרופה מיידית - כל יום עיכוב מגביר תמותה
2. אשפוז ביחידת כוויות - טיפול תומך (נוזלים, תזונה, שליטה בכאב, מניעת זיהומים)
3. טיפול בעיניים: ייעוץ עיניים דחוף, סיכה, Amniotic Membrane Transplantation במקרים חמורים
4. Cyclosporine 3-5 mg/kg/day - הראייה הטובה ביותר כיום (מחקר EuroSCAR)
5. IVIG - עדויות סותרות, ייתכן תועלת ב-SJS (פחות ב-TEN)
6. Etanercept 50 mg SC - תוצאות מבטיחות במחקרים קטנים
7. סטרואידים סיסטמיים - שנויים במחלוקת, ייתכן תועלת בפולס קצר מוקדם
8. Pearl: הימנעו מ-Silver Sulfadiazine (Silvadene) - מכיל Sulfonamide שעלול להיות התרופה הגורמת

Fixed Drug Eruption

1. הפסקת התרופה והימנעות עתידית
2. סטרואידים מקומיים חזקים לנגע
3. Pearl: יש לתעד את התרופה ואת מיקום הנגע - ב-rechallenge הנגע יחזור באותו מקום

החלטות Rechallenge

אסור לבצע Rechallenge

• SJS/TEN
• DRESS
• AGEP
• Vasculitis
• Serum Sickness-like Reaction

ניתן לשקול Rechallenge (בזהירות, בפיקוח)

• פריחה אקסנתמטית קלה - כאשר התרופה חיונית ואין חלופה
• אורטיקריה קלה
• FDE - רק אם המידע חיוני לאבחנה

עקרונות Rechallenge

• רק לאחר החלמה מלאה
• לאחר הסכמה מדעת מפורטת
• בסביבה מפוקחת עם ציוד החייאה
• התחלה במינון נמוך עם העלאה הדרגתית
• הימנעות מ-rechallenge עם תרופות בעלות cross-reactivity ידועה

Cross-Reactivity בין תרופות

• Penicillins ↔ Cephalosporins: cross-reactivity נמוכה (<2% עם צפלוספורינים דור 3-4)
• Sulfonamides אנטיביוטיים ↔ Sulfonamides לא-אנטיביוטיים: cross-reactivity מינימלית
• אנטי-אפילפטיים ארומטיים: Carbamazepine ↔ Phenytoin ↔ Phenobarbital - cross-reactivity של 40-60%
• NSAIDs: cross-reactivity במנגנון COX-1 (ניתן להחליף ל-COX-2 סלקטיבי)

בדיקות HLA לפני התחלת טיפול

• HLA-B*5801 לפני Allopurinol - מומלץ בכל האוכלוסיות (FDA/ACR)
• HLA-B*1502 לפני Carbamazepine - מומלץ באוכלוסיות דרום-מזרח אסיה
• HLA-A*3101 לפני Carbamazepine - מומלץ באוכלוסיות אירופאיות ויפניות