תגובות עוריות לטיפול ממוקדtargeted therapy cutaneous reactionsEGFR inhibitor rashפריחת מעכבי EGFRcetuximaberlotinibארלוטיניבBRAF inhibitorvemurafenibורמורפניבMEK inhibitorsorafenibסורפניבpapulopustular eruptionkeratoacanthomahand-foot skin reactionHFSR
Targeted Therapy Cutaneous Reactions
תגובות עוריות לטיפול ממוקד
ד"ר יהונתן קפלן, מומחה ברפואת עורד"ר י. קפלן·
מבוא
תגובות עוריות לטיפול ממוקד (Targeted Therapy Cutaneous Reactions) הן תופעות לוואי דרמטולוגיות ייחודיות ושכיחות מאוד (עד 90% מהמטופלים במעכבי EGFR) של תרופות אנטי-סרטניות המכוונות כנגד מטרות מולקולריות ספציפיות. בשונה מכימותרפיה קונבנציונלית, לכל קבוצת תרופות ממוקדות פרופיל תופעות לוואי עוריות ייחודי ואופייני, ולכן זיהוי נכון של דפוס התגובה מאפשר לזהות את התרופה הגורמת.
מעכבי EGFR, כגון צטוקסימאב (Cetuximab, Erbitux) וארלוטיניב (Erlotinib), גורמים לפריחה פפולופוסטולרית אופיינית (acneiform/papulopustular eruption) המופיעה בעיקר בפנים, בחזה העליון ובגב, בדרך כלל תוך 1-2 שבועות מתחילת הטיפול. חשוב לציין כי חומרת הפריחה מתאמת עם יעילות הטיפול האנטי-סרטני, ולכן אין להפסיק את התרופה בגלל התופעה העורית אלא לטפל בפריחה ולהמשיך. טיפול מונע בדוקסיציקלין (Doxycycline, Doxylin) מפחית את חומרת הפריחה.
מעכבי BRAF, כגון ורמורפניב (Vemurafenib, Zelboraf), גורמים להופעת קרטואקנתומות (Keratoacanthoma) ו-SCC (Squamous Cell Carcinoma) עוריים ב-15-30% מהמטופלים, בדרך כלל תוך 2-3 חודשים מתחילת הטיפול. תופעה זו נובעת מהפעלה פרדוקסלית של מסלול MAPK בתאים עם מוטציות HRAS. לעומת זאת, מעכבי MEK (כגון טרמטיניב - Trametinib) גורמים לפריחה אקנאיפורמית ולבצקת פריאורביטלית. שילוב BRAF+MEK inhibitors מפחית את שכיחות הקרטואקנתומות.
מעכבי מולטי-קינאז כגון סורפניב (Sorafenib, Nexavar) גורמים ל-HFSR (Hand-Foot Skin Reaction) - תגובה הדומה ל-PPE של כימותרפיה אך שונה ממנה: ב-HFSR מופיעים נגעים היפרקרטוטיים ממוקדים על אזורי לחץ, בעוד שב-PPE האריתמה מפושטת. טיפול ב-HFSR כולל קרם אוריאה 10%, קלוביטזול (Clobetasol, Dermovate) מקומי ומדרסים רכים.
אבחנה מבדלת:
•תגובות עוריות לכימותרפיה (Chemotherapy Cutaneous Reactions): PPE מפושט, מוקוזיטיס, ללא קרטואקנתומות
•תגובות עוריות לאימונותרפיה (Immunotherapy irAE): פריחה מורבילפורמית, ליכנואידית, ויטיליגו-like
•אקנה וולגריס (Acne Vulgaris): קומדונים, נוער, ללא קשר לתרופה
•פולליקוליטיס חיידקית (Bacterial Folliculitis): תרבית חיובית, פוסטולות ממוקדות
•SCC ספורדי (Sporadic SCC): בודד, ללא קשר לטיפול ממוקד
אנמנזה
פניה בשל פריחה ו/או נגעים עוריים על רקע טיפול ממוקד (targeted therapy).
הופעה ומהלך: תחילת תסמינים ביחס לתחילת הטיפול הממוקד (שבועות 1-2 למעכבי EGFR, חודשים 2-3 למעכבי BRAF). החמרה או שיפור עם הזמן.
תסמינים מקומיים: פפולות ופוסטולות בפנים ובחזה (EGFR), נודולים קרטוטיים (BRAF), כאב בכפות (multikinase), יובש עור, גרד.
טריגרים והקשרים: סוג התרופה הממוקדת, מינון, משך טיפול. חשיפה לשמש (מחמירה פריחת EGFR ו-SCC ממעכבי BRAF).
תסמינים מערכתיים: ללא (תגובות עוריות לרוב ללא תסמינים מערכתיים).
חשיפה: פירוט הטיפול הממוקד: צטוקסימאב (Erbitux)/ארלוטיניב/ורמורפניב (Zelboraf)/סורפניב (Nexavar). טיפולים אונקולוגיים נוספים.
בירור קודם: ביופסיה מנגע חשוד ל-SCC (מעכבי BRAF). תרבית מפוסטולה (שלילת זיהום).
טיפול קודם: דוקסיציקלין מונע, קרם לחות, סטרואיד מקומי - תגובה.
בדיקה
-ע"פ הפנים, החזה העליון והגב - פפולות ופוסטולות מונומורפיות על רקע אריתמטי, ללא קומדונים. יובש עור ניכר. פארוניכיה ופיסורות בקצות האצבעות. ללא מעורבות רירית. (EGFR inhibitor papulopustular eruption)
-ע"פ הגו והגפיים - נודולים קרטוטיים (קרטואקנתומות) בודדים או מרובים, צומחים במהירות, מרכז קרטוטי. יש לשלול SCC בכל נגע. ללא לימפדנופתיה אזורית. (BRAF inhibitor keratoacanthoma/SCC)
-ע"פ הפנים והגו - פפולות ופוסטולות אקנאיפורמיות, בצקת פריאורביטלית. יובש עור. ללא קומדונים. (MEK inhibitor acneiform eruption)
-ע"פ כפות הידיים והרגליים - רבדים היפרקרטוטיים כואבים ממוקדים על אזורי לחץ ומשקל, מוקפים הילה אריתמטית. שונה מ-PPE קלאסי (ממוקד ולא מפושט). ללא מוקוזיטיס. (Multikinase inhibitor HFSR)
סיכום
מתאים לתגובה עורית לטיפול ממוקד.
הוסבר כי מדובר בתופעת לוואי אופיינית של הטיפול האנטי-סרטני הממוקד, וחשוב לטפל בתופעה העורית מבלי להפסיק את הטיפול האונקולוגי (חומרת הפריחה מתאמת יעילות!).
המלצות
בירור
-ביופסיה מנגע קרטוטי חשוד ל-SCC (בטיפול במעכבי BRAF). תרבית מפוסטולה בחשד לזיהום משני. בדיקת עור מלאה בכל ביקור.
טיפול
-מעכבי EGFR: דוקסיציקלין מונע 100 מ"ג פעמיים ביום. קרם לחות ללא בושם. קלינדמיצין 1% מקומי. הגנה מפני השמש.
-מעכבי BRAF: כריתת קרטואקנתומות ו-SCC. המשך הטיפול הממוקד. שקילת הוספת מעכב MEK.
-מעכבי מולטי-קינאז (HFSR): אוריאה 10%, דרמובייט על אזורי היפרקרטוזיס, מדרסים רכים.
-ראו גם: תגובות לכימותרפיה (טמפלייט 292), תגובות לאימונותרפיה (טמפלייט 294).
מעקב
-מעקב דרמטולוגי כל 2-3 חודשים. בדיקת עור מלאה (במיוחד מעכבי BRAF). בהחמרה יש לפנות מוקדם.
מרשם
-PO DOXYCYCLINE 100mg (Doxylin) x2/d x 6-8 weeks (prophylactic) - 1OP
-Topical CLINDAMYCIN 1% Gel x2/d to affected areas - 1OP
-Topical CLOBETASOL 0.05% Cream (Dermovate) x2/d to hyperkeratotic areas (HFSR) - 1OP
-Topical UREA 10% Cream x3-4/d to palms and soles - 1OP
שאלות נפוצות
י"ק
ד"ר יהונתן קפלן
מומחה ברפואת עור ומין, כירורגיה דרמטולוגית וניתוחי מוז (Mohs). Fellow של ה-American College of Mohs Surgery (ACMS).