הקדמה
טיפול אימונוסופרסיבי הוא אבן יסוד בטיפול במחלות עור דלקתיות ואוטואימוניות. הבחירה בתרופה מושפעת מהאינדיקציה, פרופיל הבטיחות, עלות וזמינות. כל תרופה דורשת פרוטוקול סקירה טרום-טיפולי ייחודי שמטרתו לזהות התוויות נגד, לבצע בדיקות בסיס ולהבטיח מעקב בטוח.
מדריך זה מרכז את הפרוטוקולים הטרום-טיפוליים המעודכנים לשש תרופות אימונוסופרסיביות מרכזיות בדרמטולוגיה.
Methotrexate
אינדיקציות בדרמטולוגיה
- פסוריאזיס בינוני-קשה
- Dermatomyositis
- פמפיגוס ומחלות בולוזיות
- סרקואידוזיס עורי
- Morphea / Lichen sclerosus
מינון
- התחלה: 7.5-10 mg/week (מנה שבועית בודדת)
- עלייה הדרגתית: עד 15-25 mg/week
- Folic acid: 1 mg/day או 5 mg/week (לא ביום נטילת MTX) - מפחית תופעות GI ועליית אנזימי כבד
פרוטוקול טרום-טיפולי
| בדיקה | פירוט |
|---|---|
| CBC + diff | בסיס - פנציטופניה |
| כימיה + כבד | AST, ALT, Albumin |
| Creatinine, eGFR | קריטי - MTX מופרש כלייתית |
| הריון (β-hCG) | טרטוגני - קטגוריה X |
| הפטיטיס B ו-C | סרולוגיות (HBsAg, anti-HBc, anti-HCV) |
| HIV | במטופלים בסיכון |
| צילום חזה | בסיס - Pneumonitis |
| רמת Procollagen III peptide | שיקול - סמן לפיברוזיס כבדי |
> פרל קליני: ב-MTX, הסיכון העיקרי לטוקסיות הוא פגיעה כלייתית. תמיד יש לבדוק eGFR לפני התחלת טיפול ולאחר כל שינוי מינון. הימנעות מ-NSAIDs (כולל Ibuprofen) חיונית כיוון שהם מפחיתים פינוי כלייתי של MTX.
מעקב
- חודש 1: CBC, כבד, כליות אחרי 1-2 שבועות, ושוב אחרי חודש
- חודשים 2-6: כל 4-8 שבועות
- לאחר מכן: כל 8-12 שבועות
- מניעת הריון: 3 חודשים לאחר הפסקה (שני בני הזוג)
Hydroxychloroquine
אינדיקציות בדרמטולוגיה
- לופוס עורי (DLE, SCLE)
- Dermatomyositis
- Lichen planus
- Sarcoidosis
- Granuloma annulare
מינון
- מינון מקסימלי מומלץ: 5 mg/kg/day (משקל אמיתי, לא אידיאלי)
- מינון טיפוסי: 200-400 mg/day
- זמן עד תגובה: 2-3 חודשים
פרוטוקול טרום-טיפולי
| בדיקה | פירוט |
|---|---|
| בדיקת עיניים בסיסית | חובה - OCT ו-10-2 visual field |
| CBC | בסיס |
| תפקודי כבד וכליות | בסיס |
| G6PD | מומלץ - סיכון להמוליזה בחסר |
| ECG | שיקול - QT prolongation |
מעקב עיניים - Retinal Toxicity
- שנים 1-5: בדיקת עיניים בסיסית בלבד (סיכון נמוך מאוד)
- לאחר 5 שנים: בדיקת עיניים שנתית (OCT + 10-2 visual field)
- גורמי סיכון מוגברים: מינון > 5 mg/kg/day, משך > 5 שנים, אי-ספיקה כלייתית, שימוש בו-זמני ב-Tamoxifen, מחלת רשתית קיימת
> פרל קליני: שינויי OCT מוקדמים (פגיעה בשכבת הפוטורצפטורים) הם הפיכים אם מזוהים בזמן. Bull's eye maculopathy מייצגת נזק בלתי הפיך - לכן חשיבות הסקירה השנתית לאחר 5 שנים.
Dapsone
אינדיקציות בדרמטולוגיה
- Dermatitis herpetiformis (טיפול בחירה)
- Linear IgA disease
- פמפיגואיד בולוזי (כטיפול משלים)
- לופוס בולוזי
- Vasculitis leukocytoclastic
מינון
- התחלה: 25-50 mg/day
- עלייה הדרגתית: עד 100-200 mg/day
פרוטוקול טרום-טיפולי
| בדיקה | פירוט |
|---|---|
| G6PD | חובה - סיכון להמוליזה חמורה בחסר |
| CBC + reticulocytes | בסיס - המוליזה צפויה |
| תפקודי כבד | הפטוטוקסיות |
| Creatinine | תפקוד כלייתי |
| Methemoglobin | בסיס |
| הריון | טרטוגני |
> פרל קליני: המוליזה קלה (ירידה של 1-2 g/dL בהמוגלובין) היא תגובה צפויה ואינה מחייבת הפסקת טיפול. יש לדאוג כי המטופל מתוסף בחומצה פולית. המוליזה חמורה בחסר G6PD - בדיקה זו היא חובה לפני כל התחלת טיפול.
מעקב
- שבועות 1-4: CBC שבועי
- חודשים 2-3: CBC כל 2 שבועות
- לאחר מכן: CBC כל 2-3 חודשים
- Methemoglobin: אם מופיעים סימני ציאנוזה
Cyclosporine
אינדיקציות בדרמטולוגיה
- דרמטיטיס אטופית קשה (טיפול קצר-בינוני טווח)
- פסוריאזיס קשה (טיפול קצר טווח)
- Pyoderma gangrenosum
- Chronic urticaria עמידה
מינון
- התחלה: 2.5-3 mg/kg/day (מחולק ל-2 מנות)
- מקסימום: 5 mg/kg/day
- משך מומלץ: עד 1-2 שנים (עדיף פחות)
פרוטוקול טרום-טיפולי
| בדיקה | פירוט |
|---|---|
| לחץ דם | בסיס - לפחות 2 מדידות |
| Creatinine (x2) | שני ערכי בסיס - נפרוטוקסיות |
| CBC | בסיס |
| תפקודי כבד | בסיס |
| שומנים | עלייה אפשרית |
| מגנזיום, אשלגן | Cyclosporine גורם להיפרקלמיה והיפומגנזמיה |
| חומצה אורית | עלייה שכיחה |
| בדיקת שתן | Proteinuria |
| הריון | לא טרטוגני - אך שימוש בזהירות |
מעקב
- כל 2 שבועות בחודשיים הראשונים: Creatinine, לחץ דם
- לאחר מכן: כל 4-8 שבועות
- כלל: אם Creatinine עולה > 30% מהבסיס - הפחתת מינון
- אם Creatinine עולה > 50% - הפסקת טיפול
> פרל קליני: Cyclosporine מנוטר לפי רמת Creatinine ולא לפי רמות התרופה בדם (שלא כמו בהשתלות). לחץ דם חייב להימדד בכל ביקור - יתר לחץ דם שכיח ומחייב טיפול או הפחתת מינון.
מעכבי JAK (JAK Inhibitors)
תרופות זמינות בדרמטולוגיה
- Upadacitinib (Rinvoq) - דרמטיטיס אטופית, Vitiligo
- Abrocitinib (Cibinqo) - דרמטיטיס אטופית
- Baricitinib (Olumiant) - דרמטיטיס אטופית, Alopecia areata
- Ritlecitinib (Litfulo) - Alopecia areata
- Deucravacitinib (Sotyktu) - פסוריאזיס (TYK2 inhibitor)
פרוטוקול טרום-טיפולי
| בדיקה | פירוט |
|---|---|
| CBC + diff | לימפוציטים, נויטרופילים, המוגלובין |
| תפקודי כבד | בסיס |
| שומנים | עלייה צפויה - בדיקה 12 שבועות אחרי התחלה |
| Creatinine | בסיס |
| סקירת שחפת | PPD או IGRA (QuantiFERON/T-SPOT) |
| הפטיטיס B ו-C | סרולוגיות |
| הריון | התווית נגד |
| סקירת סיכון קרדיווסקולרי | גיל > 65, עישון, סוכרת, השמנה |
| סקירת סיכון תרומבואמבולי | היסטוריה של DVT/PE |
| סקירת ממאירות | היסטוריה אישית/משפחתית |
אזהרות מיוחדות (FDA Boxed Warning)
בהתבסס על מחקר ORAL Surveillance (Tofacitinib):
- אירועים קרדיווסקולריים (MACE) - סיכון מוגבר בגיל > 65 עם גורמי סיכון
- תרומבואמבוליזם (VTE) - PE ו-DVT
- ממאירויות - כולל לימפומה ו-NMSC
- זיהומים חמורים - כולל Herpes zoster
> פרל קליני: אזהרות ה-Boxed Warning מבוססות בעיקר על מחקר Tofacitinib באוכלוסיית RA מעל גיל 50 עם גורם סיכון CV אחד לפחות. הרלוונטיות לאוכלוסיית דרמטולוגיה הצעירה יותר שנויה במחלוקת, אך חובת הייעוץ קיימת.
טיפול ביולוגי
תרופות עיקריות בדרמטולוגיה
- Anti-IL-4/13: Dupilumab (Dupixent) - דרמטיטיס אטופית, Prurigo nodularis
- Anti-IL-13: Tralokinumab (Adbry) - דרמטיטיס אטופית
- Anti-IL-17: Secukinumab, Ixekizumab, Bimekizumab - פסוריאזיס
- Anti-IL-23: Guselkumab, Risankizumab, Tildrakizumab - פסוריאזיס
- Anti-IL-12/23: Ustekinumab (Stelara) - פסוריאזיס
- Anti-TNF-α: Adalimumab, Etanercept, Infliximab - פסוריאזיס, Hidradenitis suppurativa
פרוטוקול טרום-טיפולי לביולוגיים
| בדיקה | Anti-TNF | Anti-IL-17 | Anti-IL-23 | Anti-IL-4/13 |
|---|---|---|---|---|
| CBC | כן | כן | כן | כן |
| כבד, כליות | כן | כן | כן | כן |
| סקירת שחפת (IGRA) | חובה | כן | כן | כן |
| הפטיטיס B/C | חובה | כן | כן | כן |
| HIV | שיקול | שיקול | שיקול | שיקול |
| חיסונים | עדכון לפני | עדכון לפני | עדכון לפני | עדכון לפני |
| הריון | בדיקה | בדיקה | בדיקה | בדיקה |
| ANA | שיקול | לא | לא | לא |
| MS screening | שיקול | לא | לא | לא |
שיקולי חיסונים
- חיסונים חיים (MMR, Varicella, BCG, OPV) - אסורים במהלך טיפול ביולוגי. יש לתת לפחות 4 שבועות לפני תחילת הטיפול
- חיסונים מומתים/רקומביננטיים - מותרים, אך תגובה חיסונית עלולה להיות מופחתת
- שפעת - חיסון שנתי מומלץ (זריקה, לא תרסיס)
- Shingrix - מומלץ מעל גיל 50, ניתן במהלך טיפול ביולוגי
- COVID-19 - מומלץ, כולל מנות בוסטר
- Pneumococcal - PCV20 או PCV15 + PPSV23
סקירת זיהומים לפני טיפול אימונוסופרסיבי
שחפת (Tuberculosis)
- בדיקה: IGRA (QuantiFERON-TB Gold או T-SPOT.TB) - עדיף על PPD
- אם חיובי: צילום חזה, שלילת TB פעיל, טיפול ב-Latent TB (Isoniazid 9 חודשים או Rifampin 4 חודשים) לפחות חודש לפני התחלת ביולוגי
- רלוונטיות מיוחדת: Anti-TNF agents (סיכון גבוה ביותר ל-TB reactivation)
הפטיטיס B
- בדיקות: HBsAg, anti-HBc, anti-HBs
- אם HBsAg חיובי: ייעוץ עם גסטרואנטרולוג, טיפול אנטי-ויראלי פרופילקטי
- אם anti-HBc חיובי בלבד (Resolved HBV): מעקב HBV DNA תקופתי, שיקול פרופילקסיס
- אם לא מחוסן: חיסון לפני תחילת טיפול
סיכום - טבלה מרכזת
| תרופה | סיכון עיקרי | בדיקה קריטית | תדירות מעקב |
|---|---|---|---|
| Methotrexate | מיאלוסופרסיה, הפטוטוקסיות | CBC, כבד, כליות | כל 4-12 שבועות |
| Hydroxychloroquine | רטינופתיה | בדיקת עיניים | שנתי אחרי 5 שנים |
| Dapsone | המוליזה, מתהמוגלובינמיה | G6PD, CBC | שבועי בהתחלה |
| Cyclosporine | נפרוטוקסיות, HTN | Creatinine, BP | כל 2-4 שבועות |
| JAK inhibitors | VTE, MACE, זיהומים | שומנים, CBC, TB | כל 4-12 שבועות |
| ביולוגיים | זיהומים | TB (IGRA), HBV | כל 3-6 חודשים |
📖 מקורות נבחרים
- 1Menter A et al. Joint AAD-NPF guidelines of care for the management and treatment of psoriasis with systemic nonbiologic therapies. J Am Acad Dermatol 2020;82(6):1445-1486.
- 2Ytterberg SR et al. Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2022;386(4):316-326.
- 3Marmor MF et al. Recommendations on screening for chloroquine and hydroxychloroquine retinopathy (2016 Revision). Ophthalmology 2016;123(6):1386-1394.
- 4Baumrin E et al. A systematic review of herpes zoster incidence and consensus recommendations on vaccination in adult patients on systemic therapy for dermatologic disease. J Am Acad Dermatol 2021;84(4):1021-1034.
- 5Smith CH et al. British Association of Dermatologists guidelines for biologic therapy for psoriasis 2020. Br J Dermatol 2020;183(4):628-637.