אורטיקריה כרונית: סקירה מקיפה

הקדמה

אורטיקריה כרונית (Chronic Urticaria) מוגדרת כהופעת סרפדת (Wheals) ו/או אנגיואדמה באופן יומיומי או כמעט יומיומי למשך מעל 6 שבועות. זוהי מחלה שכיחה המשפיעה באופן דרמטי על איכות החיים, ומהווה אתגר אבחנתי וטיפולי. בשנים האחרונות חלה התקדמות משמעותית בהבנת הפתוגנזה של המחלה ובפיתוח טיפולים ביולוגיים, בראשם Omalizumab.

אפידמיולוגיה

• שכיחות: אורטיקריה כרונית פוגעת ב-0.5-1% מהאוכלוסייה
• מין: שכיחה פי 2 בנשים
• גיל: שיא בגילאי 20-40
• משך מחלה: משך חציוני של 2-5 שנים; 50% מהמקרים חולפים תוך שנה, אך 20% נמשכים מעל 5 שנים
• השפעה על איכות חיים: פגיעה משמעותית בשינה, בתפקוד היומיומי ובמצב הנפשי, דומה בחומרתה למחלת לב איסכמית

סיווג

Chronic Spontaneous Urticaria (CSU)

• הגדרה: סרפדת ו/או אנגיואדמה ספונטנית (ללא טריגר חיצוני מזוהה) למשך >6 שבועות
• שכיחות: מהווה כ-66-75% מכלל מקרי האורטיקריה הכרונית
• מהלך: התלקחויות והפוגות, לעיתים ללא גורם ניתן לזיהוי

Chronic Inducible Urticaria (CIndU)

אורטיקריה הנגרמת על ידי גירוי ספציפי וניתן לשחזור:

• Symptomatic Dermographism: הנפוצה ביותר; סרפדת בתגובה לשריטה/לחץ
• Cold Urticaria: סרפדת בתגובה לקור; בדיקת Ice Cube Test
• Cholinergic Urticaria: סרפדת קטנה (2-3 מ"מ) בתגובה לעלייה בטמפרטורת הגוף (מאמץ, מקלחת חמה)
• Solar Urticaria: סרפדת בתגובה לאור שמש
• Pressure Urticaria (Delayed): סרפדת מאוחרת (4-8 שעות) באזורי לחץ ממושך
• Aquagenic Urticaria: סרפדת בתגובה למגע עם מים
• Vibratory Urticaria: סרפדת בתגובה לרעידות

> Pearl קליני: CSU ו-CIndU יכולים להתקיים במקביל באותו מטופל. יש לשאול באופן ספציפי על טריגרים - חלק מהמטופלים עם CSU סובלים גם מ-Dermographism.

פתוגנזה

תאי הפיטום (Mast Cells) - התא המרכזי

תאי פיטום בעור הם התא האפקטורי המרכזי באורטיקריה. שחרור היסטמין וחומרים נוספים (Prostaglandins, Leukotrienes, Cytokines) גורם ל:

• הרחבת כלי דם → אודם
• חדירות וסקולרית מוגברת → בצקת (Wheal)
• גירוי עצבי → גרד

מנגנונים אוטואימוניים

Type I - Autoimmune (IgG-mediated):

• נוגדני IgG המכוונים נגד IgE עצמו או נגד הרצפטור FcεRI על תאי הפיטום
• מפעילים את תא הפיטום ישירות
• נמצאים ב-30-40% מהמטופלים עם CSU
• נזיהים על ידי Autologous Serum Skin Test (ASST) ו-Basophil Activation Test (BAT)

Type IIb - Autoallergic (IgE-mediated):

• נוגדני IgE המכוונים נגד אוטואנטיגנים (כגון TPO - Thyroid Peroxidase, IL-24, דנ"א)
• מפעילים את תא הפיטום דרך מנגנון ה-IgE הקלאסי
• מסבירים את הקשר בין CSU לתירואידיטיס אוטואימונית

הקשר לתירואיד

• 10-30% מהמטופלים עם CSU יש נוגדנים אנטי-תירואידיים (Anti-TPO, Anti-TG)
• הקשר הוא אוטואימוני ולא פונקציונלי - רוב המטופלים אאותירואידים
• טיפול ב-Levothyroxine אינו משפר את האורטיקריה ברוב המקרים

אבחנה ובירור

אנמנזה ממוקדת

• משך, תדירות ומיקום הסרפדת
• משך של wheal בודד (>24 שעות → חשד ל-Urticarial Vasculitis)
• אנגיואדמה נלווית (40-50% מהמקרים)
• טריגרים (טמפרטורה, מאמץ, לחץ, תרופות, מזון)
• תרופות: NSAIDs (מחמירים ב-30% מהמקרים), ACE inhibitors (אנגיואדמה)
• היסטוריה אטופית, מחלות אוטואימוניות
• השפעה על איכות חיים ושינה

בירור מעבדתי

בירור בסיסי מומלץ (EAACI/GA²LEN/EDF/WAO Guidelines):

• ספירת דם מלאה + CRP/ESR
• TSH, Anti-TPO
• IgE Total
• Tryptase (לשלילת Mastocytosis)

בירור מורחב (לפי חשד קליני):

• ANA, Complement (C3, C4) - לשלילת Urticarial Vasculitis
• ביופסיה - כאשר Wheal נשאר >24 שעות, חשד ל-Vasculitis
• בדיקות ל-CIndU: Ice Cube Test, Dermographism test, Challenge tests
• ASST (Autologous Serum Skin Test) - סקירה לנוגדנים אוטואימוניים

> Pearl קליני: בירור מעבדתי נרחב (אלרגיות למזון, תרבויות, סרולוגיות) אינו מומלץ באופן שגרתי ב-CSU - הסיכוי למצוא סיבה ספציפית נמוך מאוד ותוצאות חיוביות שגויות עלולות להוביל לדיאטות מיותרות.

UAS7 - Urticaria Activity Score

כלי ההערכה הסטנדרטי לחומרת CSU:

• ניקוד יומי (0-6): מספר Wheals (0-3) + עוצמת גרד (0-3)
• UAS7: סכום 7 ימים (0-42)

- 0: שליטה מלאה

- 1-6: שליטה טובה

- 7-15: קלה

- 16-27: בינונית

- 28-42: חמורה

טיפול - גישה מדורגת

שלב 1: אנטיהיסטמינים H1 מדור שני - מינון סטנדרטי

• תרופות: Cetirizine, Levocetirizine, Loratadine, Desloratadine, Fexofenadine, Bilastine, Rupatadine
• מינון: מינון סטנדרטי (למשל Cetirizine 10 מ"ג/יום)
• יעילות: תגובה מלאה בכ-40-50% מהמטופלים
• חשוב: לא להשתמש באנטיהיסטמינים מדור ראשון (Hydroxyzine, Diphenhydramine) כקו ראשון בשל תופעות לוואי (סדציה, אנטיכולינרגיות)

שלב 2: הגברת מינון אנטיהיסטמינים H1 - עד פי 4

• גישה: הגברת מינון של אותה תרופה עד פי 4 מהמינון הסטנדרטי
• למשל: Cetirizine 10 מ"ג × 4 = 40 מ"ג/יום; Fexofenadine 180 מ"ג × 4 = 720 מ"ג/יום
• יעילות: תגובה נוספת ב-15-25% מהמטופלים
• בטיחות: בדרך כלל נסבל היטב; יש לעקוב אחר סדציה (בעיקר עם Cetirizine)
• המלצה: להמתין 2-4 שבועות בכל שלב לפני מעבר לשלב הבא

> Pearl קליני: שילוב של שני אנטיהיסטמינים שונים אינו יעיל יותר מהגברת מינון של תרופה אחת. עדיף להגביר מינון של תרופה אחת עד פי 4.

שלב 3: Omalizumab (Xolair) - Anti-IgE

• מנגנון: נוגדן מונוקלונלי נגד IgE, מפחית את רמות ה-IgE החופשי ואת הביטוי של FcεRI על תאי פיטום ובזופילים
• מינון: 300 מ"ג SC כל 4 שבועות (ללא צורך בהתאמת מינון לפי IgE או משקל, בניגוד לאסתמה)
• יעילות:

- תגובה מלאה (UAS7=0): 35-40%

- תגובה חלקית: 25-35%

- סה"כ תגובה: 65-75%

• תחילת פעולה: חלק מהמטופלים מגיבים תוך שבוע (Early Responders), אחרים תוך 3-6 חודשים (Late Responders)
• בטיחות: פרופיל בטיחות מעולה; תגובות באתר ההזרקה ב-2.7%; אנפילקסיס נדיר (<0.1%)
• משך טיפול: ממליצים על טיפול למשך 6-12 חודשים לפחות, ולאחר מכן ניסיון הפחתה הדרגתית
• הישנות לאחר הפסקה: שכיחה (50-70%); רוב המטופלים מגיבים שוב בחידוש הטיפול
• סל הבריאות: בסל - לטיפול ב-CSU לאחר כישלון אנטיהיסטמינים H1 מדור שני במינון מוגבר (עד פי 4)

חזאים לתגובה ל-Omalizumab:

• IgE Total גבוה → תגובה טובה יותר (מנגנון IgE-mediated)
• ASST שלילי → תגובה טובה יותר
• IgE Total נמוך → ייתכן מנגנון IgG-mediated, תגובה פחותה
• בזופניה → סמן למנגנון אוטואימוני Type I, תגובה פחותה ל-Omalizumab

שלב 4: Cyclosporine

• מינון: 3-5 מ"ג/ק"ג/יום, PO, בחלוקה לשתי מנות
• יעילות: תגובה ב-60-70% מהמטופלים שאינם מגיבים ל-Omalizumab
• מנגנון: עיכוב Calcineurin, ירידה בשחרור ציטוקינים מלימפוציטי T
• תופעות לוואי: יתר לחץ דם, נפרוטוקסיות, היפרליפידמיה, היפרטריכוזיס, היפרפלזיה של חניכיים
• ניטור: לחץ דם, קריאטינין, שומנים כל 4-6 שבועות
• משך טיפול: עד 3-6 חודשים; יש לנסות הפחתה הדרגתית
• חשוב: שימוש Off-Label ב-CSU, אך נתמך בראיות ובהנחיות בינלאומיות

טיפולים נוספים ועתידיים

טיפולים משלימים (אפשריים בכל שלב):

• Montelukast: מעכב Leukotriene, תוספת לאנטיהיסטמינים; יעילות מוגבלת
• H2 Blockers (Famotidine): עדויות חלשות, אך לעיתים יעיל כתוספת
• Dapsone: יעיל במיוחד ב-Urticarial Vasculitis וב-CSU עם Neutrophilic infiltrate
• סטרואידים סיסטמיים: רק לקורסים קצרים (3-7 ימים) להתלקחויות חריפות; אין מקום לטיפול כרוני

טיפולים חדשים ומתפתחים:

• Ligelizumab (Anti-IgE): נוגדן מונוקלונלי חדש נגד IgE עם זיקה גבוהה יותר מ-Omalizumab; מחקרי Phase III הראו תוצאות מבטיחות אך לא עדיפות חד-משמעית על Omalizumab
• Remibrutinib (BTK Inhibitor): מעכב Bruton's Tyrosine Kinase; תוצאות מבטיחות ב-Phase IIb
• Fenebrutinib: BTK Inhibitor נוסף בפיתוח
• Anti-KIT antibodies (CDX-0159/Barzolvolimab): מעכב את הרצפטור KIT על תאי פיטום, גורם לדפלציה של תאי פיטום; תוצאות מרשימות ב-Phase II עם שיעורי UAS7=0 של 56%
• Anti-Siglec-8 (Lirentelimab): מעכב תאי פיטום ואאוזינופילים; בפיתוח קליני

> Pearl קליני: בחירת הטיפול צריכה להיות מונחית על ידי UAS7. אל תמהרו לעבור שלב - יש להמתין 2-4 שבועות בכל שלב, ולתת ל-Omalizumab לפחות 6 חודשים לפני שמכריזים על כישלון.