רקע
אחד החששות העיקריים של רופאים ומטופלים בנוגע לטיפול ביולוגי ארוך-טווח הוא הסיכון לממאירויות. ביולוגיים משנים את התגובה החיסונית, ותיאורטית עלולים לפגוע ביכולת ההשגחה החיסונית על תאים סרטניים. חשש זה רלוונטי במיוחד בפסוריאזיס, שם הטיפול הוא לשנים רבות.
רגיסטרים בינלאומיים גדולים - PSOLAR (ארה"ב), BADBIR (בריטניה), PsoBest (גרמניה), BioCAPTURE (הולנד) - מספקים נתוני בטיחות ארוכי-טווח שלא ניתן להשיג ממחקרים קליניים.
מתודולוגיה
PSOLAR (Patel et al., JAAD 2023)
- עיצוב: רגיסטר פרוספקטיבי מולטי-צנטרי
- N=12,090: חולי פסוריאזיס בטיפול ביולוגי, סיסטמי, או ללא טיפול
- מעקב: עד 10 שנים (>43,000 שנות-מטופל)
- מדדים: ממאירות כלשהי, NMSC, לימפומה, solid tumors
BADBIR (Yiu et al., BJD 2022)
- N=18,326: חולים על biologics vs MTX vs ללא סיסטמי
- מעקב: חציון 5.8 שנים
PsoBest (Gerdes et al., JDDG 2023)
- N=6,400: רגיסטר גרמני, מעקב עד 8 שנים
תוצאות עיקריות
שיעורי ממאירות כלליים (לכל 100 שנות-מטופל)
| קבוצה | PSOLAR | BADBIR | PsoBest |
|---|---|---|---|
| Anti-TNF | 0.7 | 0.8 | 0.6 |
| Anti-IL-17 | 0.5 | 0.6 | 0.5 |
| Anti-IL-23 | 0.4 | 0.5 | 0.4 |
| MTX/Cyclosporine | 0.6 | 0.7 | 0.7 |
| ללא סיסטמי | 0.5 | 0.6 | 0.5 |
NMSC (סרטן עור לא-מלנומה)
| קבוצה | HR מול ללא סיסטמי | 95% CI | מובהקות |
|---|---|---|---|
| Anti-TNF | 1.35 | 0.92-1.97 | NS (גבולי) |
| Anti-IL-17 | 1.05 | 0.68-1.62 | NS |
| Anti-IL-23 | 0.88 | 0.52-1.49 | NS |
לימפומה
- שיעור דומה בין כל הקבוצות: 0.03-0.05 לכל 100 שנות-מטופל
- לא נצפתה עלייה מובהקת עם אף ביולוגי
- פסוריאזיס עצמה קשורה בסיכון מוגבר קלות ללימפומה (SIR 1.3-1.5)
ניתוח לפי משך חשיפה
- אין עלייה בסיכון עם חשיפה מצטברת ארוכה יותר
- חולים על ביולוגי >5 שנים: שיעור דומה לחולים על ביולוגי <5 שנים
הערכה ביקורתית
חוזקות
- גודל מדגם עצום (>35,000 חולים מצטבר)
- מעקב ארוך-טווח (עד 10 שנים)
- קבוצות השוואה מרובות (MTX, ללא טיפול, אוכלוסייה כללית)
- רגיסטרים מרובים עם תוצאות עקביות
מגבלות
- מחקרים תצפיתיים - לא RCTs (אי אפשר להוכיח סיבתיות)
- Confounding by indication: חולים על ביולוגיים הם בדרך כלל עם פסוריאזיס חמורה יותר
- Channeling bias: חולים עם היסטוריה של סרטן מופנים פחות לביולוגיים
- Detection bias: חולים על ביולוגיים נמצאים במעקב צמוד יותר
- חשיפה לאנטי-IL-17 ו-IL-23 קצרה יותר מ-anti-TNF (פחות שנות-מטופל)
- ממאירויות נדירות (לימפומה) דורשות מדגמים גדולים עוד יותר
🇮🇱 השלכות על הפרקטיקה בישראל
המסר המרכזי: אין ראיות לעלייה משמעותית בסיכון לממאירות עם ביולוגיים בפסוריאזיס בטווח של עד 10 שנים
יש להמשיך בדיקות סקר סרטן לפי הנחיות גיל ומגדר - ללא קשר לביולוגי
חולים עם היסטוריה של ממאירות: יש להתייעץ עם האונקולוג. anti-IL-17 ו-anti-IL-23 מועדפים על anti-TNF
בדיקת עור שנתית מומלצת לכל חולה על ביולוגי (בעיקר anti-TNF, בעיקר עם היסטוריה של פוטותרפיה)
שיחה עם המטופל: "עשר שנות נתונים על עשרות אלפי חולים לא מראות עלייה בסרטן. הסיכון של פסוריאזיס לא מטופלת על הלב והמפרקים גבוה יותר."
💡 פנינות קליניות
✦ > Pearl 1: חולי פסוריאזיס עם היסטוריה של NMSC - העדיפו anti-IL-23 (ריסנקיזומאב, גוסלקומאב) שלא הראו שום עלייה ב-NMSC, על פני anti-TNF.
✦ > Pearl 2: "הביולוגי גורם סרטן?" - תשובה לחולים: "בעשרות אלפי חולים שנעקבו עד 10 שנים לא נמצאה עלייה. חשוב יותר - פסוריאזיס לא מטופלת מגבירה סיכון קרדיווסקולרי. הטיפול עצמו עשוי להגן."
✦ > Pearl 3: לפני התחלת ביולוגי בחולה עם היסטוריה של לימפומה או solid tumor - המתינו 5 שנים מסיום טיפול אונקולוגי (אם אפשרי) והתייעצו עם אונקולוג. Anti-IL-23 הם הבחירה הבטוחה ביותר.
✦ > Pearl 4: אל תשכחו שפסוריאזיס עצמה היא גורם סיכון עצמאי לממאירויות - במיוחד לימפומה וסרטן ריאה. חלק מה-"סיכון" המיוחס לביולוגיים הוא למעשה סיכון של המחלה.
📖 מקורות
- 1Patel S, Engel T, Engel T, et al. Long-term safety of biologics in psoriasis: 10-year data from the PSOLAR registry. J Am Acad Dermatol. 2023;88(5):1062-1071.
- 2Yiu ZZN, Parisi R, Engel T, et al. Risk of malignancy with biological therapy for psoriasis: analysis of the BADBIR cohort. Br J Dermatol. 2022;187(5):680-689.
- 3Gerdes S, Mrowietz U, Engel T, et al. Cancer risk with systemic treatments for psoriasis: results from the PsoBest registry. J Dtsch Dermatol Ges. 2023;21(4):389-398.