הרקע
עד 2014, הטיפולים הפומיים לפסוריאזיס בינוני-קשה כללו Methotrexate (רעילות כבדית והמטולוגית, ניטור מעבדתי כבד), Acitretin (טרטוגני, יעילות בינונית), ו-Cyclosporine (נפרוטוקסי, שימוש מוגבל). כל התרופות הללו דרשו ניטור מעבדתי שגרתי ונשאו סיכוני דיכוי חיסוני.
הצורך בתרופה פומית עם פרופיל בטיחות טוב, ללא דיכוי חיסוני מובהק, וללא ניטור מעבדתי כבד הוביל לפיתוח Apremilast. זהו מעכב PDE4 - אנזים שמפרק cAMP בתאי מערכת החיסון. עיכוב PDE4 מעלה רמות cAMP ובכך מפחית ייצור ציטוקינים דלקתיים (TNF-α, IL-17, IL-23) ומעלה ציטוקינים אנטי-דלקתיים (IL-10).
המחקרים שעשו את השינוי
ESTEEM 1 (Papp et al., J Am Acad Dermatol 2015):
- מחקר פאזה 3, 844 מטופלים עם פסוריאזיס בינוני-קשה
- Apremilast 30 מ"ג × 2/יום vs. פלסבו
- PASI 75 בשבוע 16: 33% vs. 5% פלסבו
- שיפור משמעותי ב-DLQI ובגרד (VAS Pruritus)
ESTEEM 2 (Paul et al., J Eur Acad Dermatol Venereol 2015):
- 413 מטופלים, אישר תוצאות ESTEEM 1
- PASI 75 בשבוע 16: 29% vs. 6% פלסבו
- יעילות נשמרת עד שבוע 52
PALACE 1-3 (Kavanaugh et al., Ann Rheum Dis 2014):
- Apremilast ב-PsA (Psoriatic Arthritis)
- ACR20 בשבוע 16: 38-41% vs. 19% פלסבו
- FDA אישר ל-PsA ב-2014
RELIEF (Hatemi et al., NEJM 2019):
- Apremilast במחלת Behçet - אפטות פה
- שיפור משמעותי במספר וכאב אפטות
- FDA אישר ל-Behçet's oral ulcers ב-2019
מנגנון הפעולה
PDE4 (Phosphodiesterase 4) הוא האנזים העיקרי המפרק cAMP בתאי מערכת החיסון (מונוציטים, תאי T, נויטרופילים). עיכוב PDE4 מעלה cAMP תוך-תאי, מה ש:
- מפחית ייצור TNF-α, IL-17, IL-23, IFN-γ
- מעלה ייצור IL-10 (אנטי-דלקתי)
- אינו גורם לדיכוי חיסוני - זהו אימונומודולציה, לא אימונוסופרסיה
מה השתנה בפרקטיקה
- קונספט חדש - טיפול פומי ממוקד ללא דיכוי חיסוני - "OTDI" (Oral Targeted Disease-modifying Immunomodulators)
- ללא ניטור מעבדתי - אין צורך בבדיקות דם שגרתיות - פשטות
- פרופיל בטיחות - ללא זיהומים חמורים, ללא ממאירויות, ללא תלות בסקר TB
- נישה ברורה - מטופלים שלא רוצים/יכולים הזרקות, או עם contraindication ל-MTX/Cyclosporine
- Behçet - שינוי במחלה שלא היה לה טיפול מאושר לאפטות
💡 פנינות קליניות
🇮🇱 השלכות על הפרקטיקה בישראל
Apremilast (Otezla) בסל הבריאות עם הגבלות: כישלון או אי-סבילות ל-MTX ו-Cyclosporine. בפרקטיקה, משמש לעתים כ"גשר" בין טיפול מקומי לביולוגי, או בחולים שמעדיפים טיפול פומי. העלות נמוכה יחסית לביולוגיים.
★ מסרים עיקריים
- 1Apremilast פתח קטגוריה חדשה: טיפול פומי ממוקד ללא דיכוי חיסוני
- 2יעילות בינונית (PASI 75 ~33%) - אך פרופיל בטיחות מצוין ללא ניטור
- 3נישה ברורה: פסוריאזיס בינוני, PsA קלה, Behçet
- 4טיטרציה איטית מפחיתה תופעות GI - הסבירו מראש
📖 מקורות
- 1Papp K et al. Apremilast, an oral phosphodiesterase 4 inhibitor, in patients with moderate to severe plaque psoriasis (ESTEEM 1). J Am Acad Dermatol 2015;73:37-49. PMID: 26089047
- 2Kavanaugh A et al. Treatment of psoriatic arthritis in a phase 3 randomised, placebo-controlled trial with apremilast (PALACE 1). Ann Rheum Dis 2014;73:1020-1026. PMID: 24595547
- 3Hatemi G et al. Trial of Apremilast for Oral Ulcers in Behçet's Syndrome. N Engl J Med 2019;381:1918-1928. PMID: 31722152