הקדמה
קרצינומת תאי קשקש של העור (Cutaneous Squamous Cell Carcinoma - cSCC) היא הגידול הממאיר השני בשכיחותו של העור, לאחר BCC. בניגוד ל-BCC, ל-SCC יש פוטנציאל גרורתי משמעותי, בעיקר בגידולים בסיכון גבוה. SCC מתפתח על רצף של נזק אקטיני - מ-Actinic Keratosis (AK) דרך SCC in situ (Bowen's Disease) ועד SCC פולשני.
הבנת גורמי הסיכון, המאפיינים ההיסטופתולוגיים וקריטריוני הסיכון הגבוה חיונית לבחירת הטיפול המיטבי ולזיהוי מטופלים הדורשים מעקב צמוד יותר.
אפידמיולוגיה
- שכיחות: SCC מהווה כ-20% מכלל סרטני העור שאינם מלנומה
- שכיחות בארה"ב: כ-1.8 מיליון מקרים חדשים בשנה
- גיל: שיא בגילאי 60-80
- מין: שכיח פי 2-3 בגברים
- מיקום: ראש, צוואר וגפיים עליונות (אזורים חשופים לשמש כרונית)
- תמותה: כ-15,000 מקרי מוות בשנה בארה"ב
גורמי סיכון
- חשיפה UV כרונית: הגורם העיקרי; חשיפה מצטברת לאורך שנים (בניגוד למלנומה)
- סוג עור Fitzpatrick I-II
- גיל מבוגר
- דיכוי חיסוני: הגורם החשוב ביותר לאחר UV
- מושתלי איברים: סיכון פי 65-250 (!)
- CLL: סיכון מוגבר משמעותית
- HIV: סיכון מוגבר
- HPV: בעיקר תת-סוגים 5, 8 (Epidermodysplasia Verruciformis), תפקיד ב-SCC פרי-אנאלי ופרי-גניטלי
- חשיפה כרונית: ארסן, קרינה מייננת, פחמימנים
- מצבים דלקתיים כרוניים: כוויות ישנות (Marjolin's Ulcer), אוסטאומיאליטיס כרונית, Lichen sclerosus
- גנטיקה: Xeroderma Pigmentosum, Oculocutaneous Albinism
מבשרים ומצבי טרום-סרטן
Actinic Keratosis (AK)
- שכיחות: הנגע הטרום-ממאיר השכיח ביותר בעור
- סיכון להתקדמות ל-SCC: 0.025-16% לכל נגע בודד לשנה; הסיכון המצטבר משמעותי במטופלים עם AK מרובים
- קלינית: פפולה או פלאק אדמדם עם קשקש מחוספס (gritty texture), באזורים חשופים לשמש
- טיפול:
- נגעים בודדים: Cryotherapy, Curettage
- Field Cancerization: 5-FU 5% cream (פעמיים ביום, 2-4 שבועות), Imiquimod 5% (2-3 פעמים בשבוע, 4-16 שבועות), PDT, Ingenol Mebutate (הוסר מהשוק באירופה), Tirbanibulin 1% (5 ימים)
Bowen's Disease (SCC in situ)
- קלינית: פלאק אדום מוגדר היטב עם קשקש, לעיתים מזכיר פסוריאזיס או אקזמה
- טיפול: כריתה, 5-FU, Imiquimod, PDT, Cryotherapy
Field Cancerization
- מושג: שטח עור נרחב עם נזק אקטיני מפושט, נגעים תת-קליניים מרובים
- חשיבות: טיפול נגע בודד אינו מספיק; נדרש טיפול שדה (Field-Directed Therapy)
- גישות: 5-FU, Imiquimod, PDT, Chemical Peels, Laser Resurfacing
סיווג ומאפייני סיכון גבוה
תת-סוגים היסטופתולוגיים
- Well-Differentiated: קרטיניזציה ניכרת, גשרים בין-תאיים; פרוגנוזה טובה
- Moderately Differentiated: דרגת ביניים
- Poorly Differentiated: מעט קרטין, פליאומורפיזם ניכר, מיטוזות רבות; סיכון גרורתי מוגבר
- Spindle Cell (Sarcomatoid): תאי ציר, קשה לאבחנה; אגרסיבי
- Desmoplastic: סטרומה פיברוטית צפופה; שוליים תת-קליניים נרחבים
- Adenosquamous: דיפרנציאציה בלוטית; אגרסיבי
- Verrucous Carcinoma: גידול ברודד היטב, קרטוטי; אגרסיבי מקומית אך סיכון גרורתי נמוך
קריטריוני סיכון גבוה (NCCN Guidelines)
גורמים המגדירים SCC בסיכון גבוה:
- גודל: ≥2 ס"מ (≥1 ס"מ באזורי H)
- מיקום: אזור H של הפנים, אוזניים, שפתיים, גניטליה
- גבולות: גבולות לא מוגדרים קלינית
- גידול חוזר (Recurrent)
- מטופל מדוכא חיסון
- אתר של קרינה או דלקת כרונית קודמת
- היסטופתולוגיה:
- דרגת דיפרנציאציה נמוכה (Poorly/Undifferentiated)
- עומק חדירה >6 מ"מ או מעבר לשומן התת-עורי (Clark Level V)
- חדירה פרי-נוירלית (Perineural Invasion - PNI)
- חדירה לימפו-וסקולרית (Lymphovascular Invasion - LVI)
- תת-סוגים אגרסיביים (Desmoplastic, Adenosquamous)
דירוג (Staging) - AJCC 8th Edition ו-BWH
מערכת BWH (Brigham and Women's Hospital):
מערכת דירוג מעודכנת המשלבת גורמי סיכון באופן מדויק יותר מ-AJCC:
- T1: 0 גורמי סיכון - סיכון גרורתי <1%
- T2a: 1 גורם סיכון - סיכון גרורתי ~4%
- T2b: 2-3 גורמי סיכון - סיכון גרורתי ~22%
- T3: 4+ גורמי סיכון או חדירה לעצם - סיכון גרורתי >50%
גורמי הסיכון של BWH: קוטר ≥2 ס"מ, דיפרנציאציה ירודה, PNI (≥0.1 מ"מ), חדירה מעבר לשומן
אבחנה
בדיקה קלינית
- פפולה, נודולה או פלאק קרטוטי, לעיתים עם אולצרציה
- עלול לדמות קרטואקנתומה, AK היפרטרופי, או אפילו יבלת
- מישוש בלוטות לימפה אזוריות חובה
דרמוסקופיה
- White Circles/Rosettes: מבנים לבנים עגולים (באור מקוטב)
- Keratin/Scale: קרטין מרכזי
- Blood Spots/Hemorrhage: שטפי דם
- White Structureless Areas: אזורים לבנים חסרי מבנה
- Polymorphous/Glomerular Vessels: כלי דם לא טיפוסיים
ביופסיה
- Shave Biopsy/Punch Biopsy: חייבת לכלול עומק מספיק לקביעת דרגת חדירה
- חשוב: דו"ח פתולוגי חייב לכלול: תת-סוג, דרגת דיפרנציאציה, עומק חדירה, PNI, LVI, מצב שוליים
💊 טיפול
גישה כירורגית
1. ניתוח מוז (Mohs Micrographic Surgery)
התוויות: SCC בסיכון גבוה, אזור H, שפתיים, אוזניים, גניטליה, חוזר, PNI
שיעור ריפוי: 97% ב-SCC ראשוני, 90-94% בחוזר
יתרון: בדיקת 100% מהשוליים, שימור רקמה
2. כריתה כירורגית סטנדרטית
שוליים ל-SCC בסיכון נמוך: 4-6 מ"מ
שוליים ל-SCC בסיכון גבוה: ≥6 מ"מ, ועדיף ניתוח מוז
שיעור ריפוי: 92-95% ב-SCC בסיכון נמוך
3. Curettage & Electrodesiccation
מתאים רק ל-SCC in situ ו-SCC בסיכון נמוך מאוד
לא מומלץ לרוב מקרי SCC פולשני
קרינה (Radiation Therapy)
התוויות: מטופלים שאינם מועמדים לניתוח, אדג'ובנט לאחר ניתוח ב-PNI משמעותי או שוליים חיוביים
מינון: 50-70 Gy ב-20-35 פרקציות
Adjuvant Radiation: מומלץ ב-PNI של עצבים גדולים (Named Nerves), חדירה לעצם, מעורבות Parotid
אימונותרפיה - SCC מתקדם
Cemiplimab (Libtayo) - Anti-PD-1
אישור FDA: 2018, ל-cSCC מתקדם מקומית או גרורתי שאינו ניתן לניתוח/קרינה מרפאים
מינון: 350 מ"ג IV כל 3 שבועות
שיעור תגובה: 47% (Complete Response ~20%)
הישרדות חציונית: לא הושגה (מעל 24 חודשים)
מחקר EMPOWER-cSCC-1: אישר את התוצאות גם ב-First-Line
סל הבריאות: בסל עם הגבלות - SCC מתקדם מקומית או גרורתי שאינו ניתן לכריתה כירורגית או לטיפול בקרינה
Pembrolizumab (Keytruda)
אושר ל-cSCC חוזר או גרורתי שאינו ניתן לניתוח/קרינה
שיעור תגובה: ~35%
מינון: 200 מ"ג IV כל 3 שבועות
Neoadjuvant Immunotherapy:
מחקרים מבטיחים של Cemiplimab ו-Pembrolizumab כטיפול Neoadjuvant ב-SCC בסיכון גבוה
שיעורי תגובה פתולוגית מלאה של 50-60% במחקרי Phase II
Pearl קליני: אימונותרפיה ב-SCC אצל מושתלי איברים מהווה דילמה - סיכון משמעותי לדחיית שתל. יש לשקול בזהירות ולהתייעץ עם צוות ההשתלות.
ניהול מושתלי איברים
מושתלי איברים מהווים אוכלוסייה ייחודית בסיכון גבוה במיוחד ל-SCC:
שכיחות: SCC שכיח פי 65-250 מהאוכלוסייה הכללית; היחס BCC:SCC מתהפך (SCC שכיח יותר מ-BCC)
התנהגות אגרסיבית יותר: שיעורי הישנות וגרורות גבוהים יותר
מניעה: הגנה מפני שמש, בדיקות עור כל 3-6 חודשים, שקילת שינוי פרוטוקול דיכוי חיסוני
התאמת דיכוי חיסוני: מעבר מ-Azathioprine/Cyclosporine ל-mTOR inhibitors (Sirolimus, Everolimus) מפחית שכיחות SCC ב-40-50%
Acitretin כטיפול מונע: 10-25 מ"ג/יום, מפחית שכיחות SCC חדשים ב-40-50%
Nicotinamide (ויטמין B3): 500 מ"ג פעמיים ביום, מפחית שכיחות NMSC ב-23%
Pearl קליני: בכל מושתל איברים עם SCC, יש לדון עם צוות ההשתלות על אפשרות המרת דיכוי חיסוני ל-mTOR inhibitors ותוספת Acitretin כמניעה משנית.
פרוטוקול מעקב
SCC בסיכון נמוך:
בדיקת עור כל 6-12 חודשים למשך 2 שנים, ולאחר מכן שנתית
SCC בסיכון גבוה:
בדיקת עור ומישוש בלוטות כל 3-6 חודשים למשך 2 שנים
שקילת אולטרסאונד בלוטות אזורי כל 6 חודשים
הדמיות (CT/MRI) בהתאם לשלב ולמאפייני סיכון
מושתלי איברים:
בדיקת עור כל 3-6 חודשים ללא הגבלת זמן
💡 פנינות קליניות (Clinical Pearls)
✦טעות שכיחה: להתייחס ל-SCC כמו ל-BCC - במרפאה, רופאים רבים מתייחסים ל-SCC בגישה "שפירה" דומה ל-BCC. יש לזכור: SCC הוא גידול עם פוטנציאל גרורתי אמיתי, במיוחד בסיכון גבוה.
✦מישוש בלוטות לימפה הוא חובה בכל SCC - במרפאה, הקפידו למשש בלוטות לימפה אזוריות בכל ביקור. גרורות נודליות מתגלות לעיתים לפני שהגידול הראשוני נראה מדאיג.
✦טריק מעשי: ה-"Gritty Feel" של AK - כאשר אתם מעבירים את האצבע על עור חשוף לשמש, AK מורגש כמו נייר זכוכית (Sandpaper). זהו סימן רגיש יותר ממראה הנגע.
✦במרפאה, מטופלים רבים שואלים "למה לא פשוט להקפיא?" - Cryotherapy מתאימה ל-AK אך אינה מתאימה לרוב מקרי SCC פולשני. הסבירו שבניגוד ל-AK, SCC פולשני דורש בדיקת שוליים - Cryotherapy לא מאפשרת זאת.
✦Marjolin's Ulcer: SCC בתוך צלקת כוויה - כל שינוי (כיב, נודולה, גדילה) בתוך צלקת כוויה ישנה מחייב ביופסיה מיידית. גידולים אלה אגרסיביים במיוחד עם שיעור גרורות של 20-40%.
✦Acitretin במושתלי איברים: התחילו מוקדם - אל תחכו ל-SCC שלישי או רביעי. לאחר SCC ראשון במושתל איברים, התחילו Acitretin 10-25 מ"ג/יום ודונו עם צוות ההשתלות על המרה ל-mTOR inhibitors.
✦Neoadjuvant Cemiplimab: הכיוון החדש - במטופלים עם SCC גדול בפנים שכריתה תגרום לתחלואה ניכרת, שקלו Cemiplimab neoadjuvant. שיעורי תגובה פתולוגית מלאה של 50-60% מאפשרים לצמצם את היקף הניתוח דרמטית.
📖 מקורות נבחרים
- 1NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Squamous Cell Skin Cancer. Version 2.2025. National Comprehensive Cancer Network.
- 2Migden MR, et al. PD-1 blockade with Cemiplimab in advanced cutaneous squamous-cell carcinoma. N Engl J Med. 2018;379(4):341-351.
- 3Karia PS, et al. Evaluation of American Joint Committee on Cancer, International Union Against Cancer, and Brigham and Women's Hospital tumor staging for cutaneous squamous cell carcinoma. J Clin Oncol. 2014;32(4):327-334.
- 4Euvrard S, et al. Skin cancers after organ transplantation. N Engl J Med. 2003;348(17):1681-1691.
- 5Stratigos AJ, et al. European interdisciplinary guideline on invasive squamous cell carcinoma of the skin. Eur J Cancer. 2020;128:60-82.
- 6Gross ND, et al. Neoadjuvant Cemiplimab for stage II to IV cutaneous squamous-cell carcinoma. N Engl J Med. 2022;387(17):1557-1568.
- 7Bichakjian CK, et al. Guidelines of care for the management of cutaneous squamous cell carcinoma. J Am Acad Dermatol. 2018;78(3):560-578.
- 8Chen AC, et al. A phase 3 randomized trial of Nicotinamide for skin-cancer chemoprevention. N Engl J Med. 2015;373(17):1618-1626.
★ מסרים עיקריים (Take-Home Messages)
- 1SCC אינו "סרטן שפיר" - שיעור גרורות של 2-5% בכלל ועד 20% בסיכון גבוה; יש לזהות ולטפל בגידולים בסיכון גבוה באגרסיביות
- 2מערכת BWH עדיפה על AJCC לדירוג SCC - מזהה טוב יותר את המטופלים בסיכון גבוה לגרורות ומוות
- 3Field Cancerization דורש טיפול שדה - טיפול בנגע בודד אינו מספיק; יש לטפל בכל שטח הנזק האקטיני
- 4Cemiplimab חולל מהפכה בטיפול ב-SCC מתקדם - שיעור תגובה של 47% במחלה שנחשבה בלתי ניתנת לטיפול; טיפול Neoadjuvant הוא כיוון מבטיח
- 5מושתלי איברים דורשים גישה ייחודית - בדיקות עור תכופות, שקילת המרה ל-mTOR inhibitors, ו-Acitretin כמניעה - כל אלה מפחיתים תחלואה ותמותה