הרקע
קרצינומה בזאלית של התאים (BCC) היא הסרטן השכיח ביותר באדם. רוב המקרים מטופלים בהצלחה בניתוח או ניתוח מוהס. אולם, כ-1-10% מהמקרים הם BCC מתקדם מקומית (laBCC) - גידולים גדולים, פולשניים, שאינם ניתנים לניתוח או שהניתוח יגרום לתחלואה משמעותית. BCC מטסטטי הוא נדיר (0.003-0.1%) אך קטלני, ולא היה טיפול תרופתי יעיל.
המפתח להבנת BCC הגיע מחקר הגנטיקה של תסמונת Gorlin (Basal Cell Nevus Syndrome): מוטציות ב-PTCH1, גן מדכא גידולים במסלול Hedgehog. בשנות ה-90 הובן שהפעלה אברנטית של מסלול Hedgehog (דרך Smoothened - SMO) אחראית ליותר מ-90% ממקרי BCC הספורדיים. זה יצר יעד טיפולי ברור.
המחקרים שעשו את השינוי
ERIVANCE (Sekulic et al., NEJM 2012):
- מחקר פאזה 2 רב-מרכזי, 104 מטופלים עם laBCC או mBCC
- Vismodegib 150 מ"ג ליום
- תוצאות: שיעור תגובה אובייקטיבי 30% ב-mBCC ו-43% ב-laBCC
- תגובה מלאה ב-21% מה-laBCC
- FDA אישר ב-2012 - התרופה הראשונה מאושרת ל-BCC מתקדם
STEVIE (Basset-Séguin et al., Eur J Cancer 2017):
- מחקר פאזה 2 גדול: 1,215 מטופלים (הגדול ביותר ב-BCC מתקדם)
- אישר את יעילות Vismodegib בעולם האמיתי: תגובה ב-67% מה-laBCC
- פרופיל בטיחות עקבי עם ERIVANCE
BOLT (Migden et al., Lancet Oncol 2015):
- מחקר פאזה 2 רב-מרכזי, 230 מטופלים
- Sonidegib 200 מ"ג vs. 800 מ"ג ליום
- שיעור תגובה 36% ב-laBCC (200 מ"ג)
- FDA אישר ב-2015 את Sonidegib 200 מ"ג ל-laBCC
MIKIE (Dréno et al., Eur J Cancer 2017) - Intermittent Dosing:
- Vismodegib 12 שבועות on / 8 שבועות off vs. רציף
- יעילות דומה עם ירידה בתופעות לוואי
- שינה את הפרקטיקה: מתן לסירוגין הפך למקובל
מנגנון הפעולה
מסלול Hedgehog: Patched1 (PTCH1) מעכב את Smoothened (SMO). כאשר Hedgehog ligand נקשר ל-PTCH1, העיכוב מוסר ו-SMO מפעיל את גורמי השעתוק GLI1/2. ב-BCC, מוטציות ב-PTCH1 (loss of function) או SMO (gain of function) מובילות להפעלה קונסטיטוטיבית.
Vismodegib ו-Sonidegib הם מעכבי SMO - נקשרים ל-Smoothened וחוסמים את האיתות, מה שמעכב שגשוג תאי הגידול.
מה השתנה בפרקטיקה
- אפשרות טיפולית חדשה - לראשונה, BCC מתקדם שאינו ניתן לניתוח קיבל טיפול תרופתי יעיל
- Neoadjuvant - שימוש ב-Vismodegib לפני ניתוח להקטנת הגידול ושימור רקמה
- תסמונת Gorlin - הפחתת BCC חדשים בחולי Gorlin (מחקר Tang et al., NEJM 2012)
- שילוב עם Cemiplimab - בחולים שפיתחו עמידות ל-HHI, אימונותרפיה מציעה מענה
- פרוטוקולי סירוגין - מתן intermittent שיפר ציות משמעותית
💡 פנינות קליניות
★ מסרים עיקריים
- 1מעכבי Hedgehog שינו את הפרוגנוזה של BCC מתקדם מקומי ומטסטטי
- 2יעילות משמעותית אך תופעות לוואי מגבילות - מתן לסירוגין הוא פתרון מעשי
- 3שימוש neoadjuvant להקטנת גידול לפני ניתוח הוא אסטרטגיה צומחת
- 4עמידות שניונית קיימת - אימונותרפיה מציעה מענה לחולים עמידים
📖 מקורות
- 1Sekulic A et al. Efficacy and safety of vismodegib in advanced basal cell carcinoma. N Engl J Med 2012;366:2171-2179. PMID: 22670903
- 2Migden MR et al. Treatment with two different doses of sonidegib in patients with locally advanced or metastatic basal cell carcinoma (BOLT). Lancet Oncol 2015;16:716-728. PMID: 25981810
- 3Basset-Séguin N et al. Vismodegib in patients with advanced basal cell carcinoma (STEVIE). Eur J Cancer 2017;86:334-348. PMID: 29073584
- 4Tang JY et al. Inhibiting the hedgehog pathway in patients with the basal-cell nevus syndrome. N Engl J Med 2012;366:2180-2188. PMID: 22670904