הרקע
קרצינומה פלנוצלולרית של העור (cSCC) היא סרטן העור השני בשכיחותו. רוב המקרים מטופלים בניתוח בהצלחה. אולם, כ-3-5% מהמקרים הם מתקדמים מקומית (לא ניתנים לניתוח) או מטסטטיים, עם פרוגנוזה גרועה. עד 2018, הטיפולים הסיסטמיים ל-cSCC מתקדם היו מוגבלים לכימותרפיה (Cisplatin, 5-FU) עם יעילות נמוכה (15-25%), רעילות גבוהה, ותגובות קצרות טווח. EGFR inhibitors (Cetuximab) הציעו שיעורי תגובה צנועים.
cSCC הוא אחד הסרטנים עם עומס מוטציות גבוה ביותר (UV-induced), מה שהצביע על פוטנציאל לתגובה לאימונותרפיה. זה הוביל לפיתוח Cemiplimab, נוגדן anti-PD-1 ייעודי ל-cSCC.
המחקרים שעשו את השינוי
EMPOWER-CSCC-1 (Migden et al., NEJM 2018 + Lancet Oncol 2020):
- מחקר פאזה 2 רב-מרכזי, 193 מטופלים
- Cemiplimab 350 מ"ג IV כל 3 שבועות
- תוצאות: שיעור תגובה אובייקטיבי (ORR): 46-50%
- תגובה מלאה (CR) ב-16-20%
- משך תגובה חציוני לא הושג (> 2 שנים)
- FDA אישר ב-2018 - הטיפול הסיסטמי הראשון מאושר ל-cSCC
Gross et al. (Lancet Oncol 2022) - Neoadjuvant:
- Cemiplimab neoadjuvant לפני ניתוח ב-cSCC ניתן לכריתה
- 79 מטופלים, 4 מנות Cemiplimab לפני ניתוח
- תגובה פתולוגית מלאה (pCR): 51%!
- תגובה פתולוגית כלשהי: 63%
- שינה את הגישה: שקלו neoadjuvant לפני ניתוח בגידולים גדולים
Pembrolizumab ב-cSCC (KEYNOTE-629, Grob et al., JCO 2020):
- Pembrolizumab הראה ORR דומה (35-50%) ב-cSCC מתקדם
- אושר כקו שני, מרחיב את אפשרויות הטיפול
מנגנון הפעולה
cSCC מאופיין בעומס מוטציות גבוה (TMB > 50 mut/Mb), בעיקר בגלל חשיפה לקרינת UV. מוטציות אלו יוצרות ניאו-אנטיגנים - חלבונים מוטנטים שמערכת החיסון יכולה לזהות. אולם, הגידול מתחמק מהחיסון על ידי ביטוי PD-L1 שמעכב תאי T.
Cemiplimab חוסם את PD-1 על תאי T, מסיר את ה"בלם" החיסוני ומאפשר לתאי T לתקוף את הגידול. עומס המוטציות הגבוה של cSCC מסביר את שיעורי התגובה הגבוהים - דומים למלנומה ועדיפים מסרטנים רבים אחרים.
מה השתנה בפרקטיקה
- קו ראשון סיסטמי - Cemiplimab החליף כימותרפיה כטיפול סיסטמי מועדף
- Neoadjuvant - שימוש לפני ניתוח להקטנת גידול ושימור רקמה - מיוחד בפנים
- שינוי בפרוגנוזה - cSCC מתקדם כבר לא "גזר דין מוות"
- MDT חדש - דיון רב-תחומי (דרמטולוג, אונקולוג, כירורג מוהס) לפני קבלת החלטות
- זהירות בחולי השתלה - אימונותרפיה בחולי השתלת איברים מסוכנת (דחיית שתל)
💡 פנינות קליניות
🇮🇱 השלכות על הפרקטיקה בישראל
Cemiplimab נכנס לסל הבריאות ל-cSCC מתקדם. הטיפול ניתן במחלקות אונקולוגיה עם מעורבות פעילה של דרמטולוג. האתגר העיקרי: חולי השתלה שמהווים חלק משמעותי ממטופלי cSCC מתקדם.
★ מסרים עיקריים
- 1Cemiplimab הוא מהפכה ב-cSCC מתקדם - שיעורי תגובה של 46-50%
- 2שימוש neoadjuvant מראה תגובה פתולוגית מלאה ב-51% - שומר על רקמה
- 3זהירות מיוחדת בחולי השתלה - התייעצות חובה
- 4שיתוף פעולה דרמטולוג-אונקולוג הוא חיוני
📖 מקורות
- 1Migden MR et al. PD-1 Blockade with Cemiplimab in Advanced Cutaneous Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2018;379:341-351. PMID: 29863979
- 2Migden MR et al. Cemiplimab in locally advanced cutaneous squamous cell carcinoma: results from an open-label, phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol 2020;21:294-305. PMID: 31952975
- 3Gross ND et al. Neoadjuvant cemiplimab for stage II to IV cutaneous squamous-cell carcinoma. N Engl J Med 2022;387:1557-1568. PMID: 36094839