הקדמה
וסקוליטיס עורית (Cutaneous Vasculitis) היא קבוצה הטרוגנית של מחלות המאופיינות בדלקת והרס של דפנות כלי דם בעור. הביטוי הקליני השכיח ביותר הוא פורפורה מישושית (Palpable Purpura), אך הספקטרום הקליני רחב וכולל פפולות, נודולים, וזיקולות, כיבים, Livedo Reticularis ונמק. הוסקוליטיס העורית יכולה להיות מוגבלת לעור (Skin-Limited) או להוות ביטוי של מחלה סיסטמית - הבחנה זו קריטית לניהול המטופל.
אפידמיולוגיה
- שכיחות: 15-30 מקרים לכל מיליון לשנה
- Small Vessel Vasculitis (SVV) - השכיחה ביותר בעור
- Leukocytoclastic Vasculitis (LCV) - ההיסטופתולוגיה השכיחה ביותר
- IgA Vasculitis (Henoch-Schönlein Purpura) - הוסקוליטיס השכיחה ביותר בילדים
- גורמים מזהים ב-50% מהמקרים: תרופות (20-30%), זיהומים (15-20%), מחלות אוטואימוניות (10-15%)
- אידיופתי ב-50% מהמקרים
סיווג - Chapel Hill Consensus Conference (2012)
Small Vessel Vasculitis (SVV)
מעורבות ורידונים (Venules), נימים (Capillaries) ועורקונים (Arterioles) בדרמיס
#### ANCA-Associated Vasculitis (AAV)
- Granulomatosis with Polyangiitis (GPA, לשעבר Wegener's) - c-ANCA (PR3), מעורבות ריאתית, כלייתית, אף (Saddle Nose), עורית ב-50%
- Microscopic Polyangiitis (MPA) - p-ANCA (MPO), מעורבות כלייתית וריאתית, פורפורה מישושית
- Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis (EGPA, לשעבר Churg-Strauss) - p-ANCA (40%), אסתמה, אאוזינופיליה, נוירופתיה
#### Immune Complex SVV
- IgA Vasculitis (HSP) - שקיעת IgA, ילדים > מבוגרים, טטרדה: פורפורה, ארתרלגיה, כאבי בטן, נפריטיס
- Cryoglobulinemic Vasculitis - קשר חזק ל-Hepatitis C, פורפורה, ארתרלגיה, נוירופתיה
- Hypocomplementemic Urticarial Vasculitis (Anti-C1q) - אורטיקריה הנמשכת >24 שעות עם פורפורה ושריפה
- Anti-GBM Disease - נדיר, מעורבות כלייתית וריאתית בעיקר
Medium Vessel Vasculitis (MVV)
מעורבות עורקים בגודל בינוני בדרמיס העמוק ובתת-עור
- Polyarteritis Nodosa (PAN) - נודולים כואבים, Livedo Racemosa, כיבים, מעורבות סיסטמית (כליות, GI, PNS)
- Cutaneous PAN - מוגבלת לעור, נודולים וכיבים בגפיים התחתונות, פרוגנוזה טובה
- Kawasaki Disease - ילדים, חום, פריחה, לימפאדנופתיה, מעורבות קורונרית
Large Vessel Vasculitis (LVV)
- Giant Cell Arteritis (GCA) - עורק הטמפורלי, גיל >50, כאב ראש, קלאודיקציה של הלסת, סיכון לעיוורון
- Takayasu Arteritis - אאורטה וענפיה, נשים צעירות, Pyoderma Gangrenosum, Erythema Nodosum
ביטויים קליניים
פורפורה מישושית (Palpable Purpura)
- הביטוי השכיח ביותר של SVV
- פפולות אדומות-סגולות שאינן נעלמות בלחץ (Diascopy שלילית)
- מופיעות בגפיים התחתונות (אזורים תלויי-כוח הכבידה)
- יכולות להתפתח לוזיקולות, בולות דימומיות או כיבים
ביטויים נוספים
- Livedo Reticularis / Racemosa - MVV, PAN, Cryoglobulinemia
- נודולים תת-עוריים - MVV (PAN)
- כיבים - SVV חמור, MVV
- אורטיקריה הנמשכת >24 שעות - Urticarial Vasculitis
- Digital Gangrene / Splinter Hemorrhages - MVV, AAV חמור
אבחנה
ביופסיה - חובה
#### תזמון
- ביופסיה מנגע בן 24-48 שעות - אופטימלי לזיהוי LCV
- נגע מוקדם מדי (<24 שעות) - עלול להראות רק דלקת פריווסקולרית ללא Leukocytoclasia
- נגע מאוחר מדי (>48 שעות) - שינויים לא-ספציפיים, פיברוזיס
- Pearl קליני: אם למטופל יש מספר נגעים בגילאים שונים - יש לבחור נגע בן 24-48 שעות. אם אין ודאות, ביופסיה משני נגעים בגילאים שונים
#### ממצאים היסטופתולוגיים - Leukocytoclastic Vasculitis (LCV)
- דלקת של דפנות כלי דם קטנים בדרמיס
- אינפילטרט נויטרופילי בדופן ומסביב לכלי הדם
- Leukocytoclasia - פירוק גרעיני נויטרופילים (Nuclear Dust)
- Fibrinoid Necrosis - שקיעת פיברין בדופן כלי הדם
- Extravasation of RBCs - דימום מסביב לכלי הדם
- נפיחות אנדותליאלית - Endothelial Swelling
#### דגימה ל-DIF (Direct Immunofluorescence)
- חובה - יש ליטול ביופסיה נוספת מנגע מוקדם (<24 שעות)
- שליחה בתמיסת Michel's (לא פורמלין!)
- ממצאים:
- IgA פריווסקולרי → IgA Vasculitis (HSP)
- IgM, IgG, C3 → Immune Complex Vasculitis (לא ספציפי)
- IgG/IgM + C3 בדפוס Granular → Cryoglobulinemic, Lupus, Infection-related
- Fibrinogen בלבד → LCV לא-ספציפית (Pauci-Immune)
- Pearl קליני: DIF שלילי ב-LCV מעלה חשד ל-ANCA-Associated Vasculitis (Pauci-Immune) - יש לבדוק ANCA
בירור מעבדתי שיטתי
#### בירור בסיסי (כל מטופל עם וסקוליטיס עורית)
- CBC + Differential - אאוזינופיליה (EGPA, Drug Reaction), לויקוציטוזיס, טרומבוציטופניה
- CRP + ESR - מדדי דלקת
- Comprehensive Metabolic Panel - תפקודי כליות (Creatinine, BUN), תפקודי כבד
- Urinalysis - המטוריה, פרוטאינוריה (מעורבות כלייתית)
- Complement - C3, C4, CH50 - ירידה ב-Immune Complex Vasculitis, Cryoglobulinemia, Hypocomplementemic Urticarial Vasculitis
- Hepatitis B & C serology - Hepatitis B (PAN), Hepatitis C (Cryoglobulinemia)
- ANA - SLE-associated vasculitis
- ANCA (c-ANCA/PR3, p-ANCA/MPO) - GPA, MPA, EGPA
- Cryoglobulins - שליחה מיוחדת (דגימה חמה 37°C, עיבוד מיידי)
- Serum Protein Electrophoresis - Paraproteinemia
- Blood Cultures - אם חשד לאנדוקרדיטיס או ספסיס
- Chest X-Ray - מעורבות ריאתית (GPA, MPA, EGPA)
#### בירור מורחב (לפי חשד קליני)
- Anti-dsDNA, Anti-Smith - SLE
- Rheumatoid Factor - RA vasculitis, Cryoglobulinemia
- Anti-CCP - Rheumatoid Arthritis
- HIV - HIV-associated vasculitis
- ASO titer - Post-streptococcal vasculitis
- Echocardiogram - אנדוקרדיטיס
- CT Chest/Abdomen - מעורבות פנימית, גידולים (Paraneoplastic)
אטיולוגיות עיקריות
וסקוליטיס הנגרמת מתרופות (Drug-Induced Vasculitis)
- 20-30% מכלל מקרי LCV
- תרופות שכיחות: אנטיביוטיקה (β-Lactams, Sulfonamides, Fluoroquinolones), NSAIDs, Allopurinol, Thiazides, Hydralazine, PTU, Minocycline
- מופיעה 7-21 ימים לאחר תחילת תרופה חדשה (או מהר יותר בחשיפה חוזרת)
- טיפול: הפסקת התרופה - שיפור תוך 1-3 שבועות
- Drug-Induced ANCA Vasculitis: Hydralazine, PTU, Minocycline, Levamisole-contaminated cocaine → p-ANCA (MPO)
IgA Vasculitis (Henoch-Schönlein Purpura)
- הוסקוליטיס השכיחה ביותר בילדים (שיא בגיל 4-6)
- לעיתים קרובות אחרי זיהום בדרכי הנשימה העליונות (Streptococcus)
- טטרדה קלאסית: פורפורה מישושית (100%), ארתרלגיה/ארתריטיס (75%), כאבי בטן/GI (50-75%), נפריטיס (20-50%)
- DIF: שקיעת IgA פריווסקולרית - פתוגנומוני
- בילדים: פרוגנוזה מצוינת, Self-Limiting ב-4-6 שבועות
- במבוגרים: סיכון גבוה יותר למעורבות כלייתית כרונית - מעקב שתן ותפקודי כליות × 6 חודשים לפחות
Cryoglobulinemic Vasculitis
- Type II (Mixed) - קשורה ב-80-90% ל-Hepatitis C (HCV)
- טריאדה: פורפורה, ארתרלגיה, Peripheral Neuropathy
- בירור: Cryoglobulins, Complement (C4 נמוך מאוד), RF חיובי, HCV serology + PCR
- טיפול: טיפול ב-HCV (DAA - Direct Acting Antivirals) → שיפור משמעותי בוסקוליטיס
ANCA-Associated Vasculitis - ביטויים עוריים
- GPA: פפולות, נודולים, כיבים, Pyoderma Gangrenosum-like
- MPA: פורפורה מישושית, Livedo, כיבים
- EGPA: פפולות, נודולים, פורפורה, Livedo + אאוזינופיליה
💊 טיפול
עקרונות כלליים
זיהוי וטיפול בגורם הבסיסי - הפסקת תרופה, טיפול בזיהום, טיפול במחלה אוטואימונית
הערכת חומרה - מוגבלת לעור vs מעורבות סיסטמית
טיפול תומך - מנוחה, הרמת רגליים, גרביים אלסטיות
Skin-Limited LCV (קלה, אידיופתית או Drug-Induced)
הפסקת תרופה חשודה
אנטיהיסטמינים - להקלת גרד
NSAIDs - לכאב ולדלקת קלה
Colchicine 0.5 mg × 2-3/יום - קו ראשון לוסקוליטיס עורית חוזרת/מתמשכת, מעכב כמוטקסיס של נויטרופילים
Dapsone 50-150 mg/יום - יעיל, בדיקת G6PD לפני התחלה, מעקב CBC
סטרואידים מקומיים חזקים - לנגעים בודדים
Skin-Limited LCV (בינונית-חמורה, כרונית, חוזרת)
Prednisone 0.5-1 mg/kg/יום - לשליטה מהירה, עם הורדה הדרגתית
Colchicine + Dapsone - שילוב כחלופה לסטרואידים
Azathioprine 1-2 mg/kg/יום - Steroid-Sparing Agent
Mycophenolate Mofetil 1-2 g/יום - חלופה ל-Azathioprine
Methotrexate 10-25 mg/שבוע - במקרים עמידים
Systemic Vasculitis - טיפול לפי אטיולוגיה
#### IgA Vasculitis (HSP)
ילדים: טיפול תומך - מנוחה, הידרציה, משככי כאבים. Self-Limiting
מעורבות GI חמורה: Prednisone 1-2 mg/kg/יום
נפריטיס: Prednisone + Cyclophosphamide/MMF - הפניה לנפרולוג
#### ANCA-Associated Vasculitis
Induction: Cyclophosphamide + Glucocorticoids או Rituximab + Glucocorticoids
Maintenance: Azathioprine, Methotrexate, או Rituximab
Avacopan (C5a Receptor Inhibitor) - אושר ל-AAV, מפחית צורך בסטרואידים
#### Cryoglobulinemic Vasculitis
טיפול ב-HCV - DAA (Direct Acting Antivirals) → שיפור/ריפוי
חמורה: Rituximab + Plasmapheresis + Glucocorticoids
Rituximab הוא הטיפול המועדף על Cyclophosphamide בוסקוליטיס קריוגלובולינמית
#### Polyarteritis Nodosa
Cutaneous PAN: NSAIDs, Colchicine, Prednisone נמוך
Systemic PAN: Prednisone + Cyclophosphamide
PAN קשורה ל-HBV: טיפול אנטי-ויראלי + Plasmapheresis
Drug-Induced Vasculitis
הפסקת התרופה - הצעד החשוב ביותר
תגובה צפויה תוך 1-3 שבועות
טיפול תומך/סטרואידים קצרי-טווח אם נדרש
מעקב
- מעקב קליני ומעבדתי כל 2-4 שבועות בשלב האקוטי
- בדיקת שתן ותפקודי כליות - במיוחד ב-IgA Vasculitis וב-AAV
- מעקב ארוך טווח ב-AAV - סיכון להישנות 30-50% ב-5 שנים
- Pearl קליני: הישנות פורפורה מישושית "אידיופתית" לאחר שנים - יש לשלול גידול סמוי (Paraneoplastic Vasculitis)
💡 פנינות קליניות (Clinical Pearls)
✦במרפאה אנו רואים שהטעות הנפוצה ביותר היא ביופסיה מנגע "ישן" - נגע בן יותר מ-48 שעות מראה שינויים לא-ספציפיים ומפספס את האבחנה. יש לבחור בקפדנות נגע "צעיר" בן 24-48 שעות.
✦טריק מעשי: כשמטופל מגיע עם מספר נגעים בגילאים שונים, יש לקחת שתי ביופסיות - אחת מנגע בן 24-48 שעות להיסטולוגיה, ואחת מנגע מוקדם (<24 שעות) ל-DIF בתמיסת Michel's.
✦טעות שכיחה: שליחת דגימת DIF בפורמלין במקום בתמיסת Michel's - פורמלין הורס את הנוגדנים והבדיקה תהיה שלילית כוזבת.
✦במרפאה אנו רואים שוסקוליטיס "אידיופתית" חוזרת אחרי שנים - יש לשלול גידול סמוי (Paraneoplastic Vasculitis). בירור מחודש כולל CT חזה ובטן מומלץ במקרים כאלה.
✦טריק מעשי: Diascopy (לחץ עם זכוכית שקופה) היא בדיקה פשוטה ומהירה שמבדילה בין פורפורה (לא נעלמת בלחץ) לבין אריתמה (נעלמת) - חשוב ללמד גם את המטופלים לזהות נגעים חדשים.
✦טעות שכיחה: אי-בדיקת Cryoglobulins בדגימה חמה - דגימת הדם חייבת להישלח ב-37°C ולהיות מעובדת מיידית, אחרת התוצאה תהיה שלילית כוזבת.
★ מסרים עיקריים (Take-Home Messages)
- 1ביופסיה מנגע בן 24-48 שעות היא המפתח לאבחנה היסטופתולוגית של LCV. יש ליטול דגימה נוספת לDIF מנגע מוקדם (<24 שעות) בתמיסת Michel's - ממצא IgA פריווסקולרי הוא פתוגנומוני ל-IgA Vasculitis.
- 2בירור מערכתי שיטתי הוא חובה בכל מקרה של וסקוליטיס עורית - CBC, CRP, Complement, Hepatitis B/C, ANA, ANCA, Cryoglobulins, שתן. ב-50% מהמקרים הגורם נשאר אידיופתי.
- 3DIF שלילי (Pauci-Immune) ב-LCV מעלה חשד ל-ANCA-Associated Vasculitis - יש לבדוק c-ANCA/PR3 ו-p-ANCA/MPO ולחפש מעורבות ריאתית וכלייתית.
- 4וסקוליטיס הנגרמת מתרופות מהווה 20-30% מהמקרים - יש לבצע סקירה תרופתית מדוקדקת ולחפש תרופה שהתחילה 7-21 ימים לפני הופעת הפורפורה. הפסקת התרופה היא הטיפול.
- 5Colchicine ו-Dapsone הם קו ראשון לוסקוליטיס עורית חוזרת/כרונית - יעילים, בטוחים יחסית (עם מעקב), ומהווים חלופה לסטרואידים ממושכים.
📖 מקורות נבחרים
- 1Jennette JC et al. 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum 2013;65:1-11.
- 2Carlson JA et al. Cutaneous vasculitis update: diagnostic criteria, classification, epidemiology, etiology, pathogenesis, evaluation and prognosis. Am J Dermatopathol 2005;27:504-528.
- 3Sunderkötter CH et al. Nomenclature of Cutaneous Vasculitis: Dermatologic Addendum to the 2012 Revised International Chapel Hill Consensus Conference. Arthritis Rheumatol 2018;70:171-184.
- 4Micheletti RG, Werth VP. Small vessel vasculitis of the skin. Rheum Dis Clin North Am 2015;41:21-32.
- 5Gonzalez-Gay MA et al. Cutaneous vasculitis: a diagnostic approach. Clin Exp Rheumatol 2006;24(Suppl 41):S52-S56.