לימפומות T-cell עוריות ראשוניות: אבחנה, שלב ומעקב וטיפול

הקדמה

לימפומות T-cell עוריות ראשוניות (primary cutaneous T-cell lymphomas - CTCL) הן קבוצה הטרוגנית של לימפומות non-Hodgkin המתפתחות בעור ללא עדות למחלה חוץ-עורית בזמן האבחנה. Mycosis fungoides (MF) היא הצורה השכיחה ביותר, המהווה כ-50% מכלל ה-CTCLs.

סקירת CME זו מתוך JAAD (Stoll et al., 2021) מציגה סקירה עדכנית של האבחנה, השלבת המחלה (staging), והגישות הטיפוליות ב-CTCL, עם דגש על MF ו-variants שלה. הסקירה מדגישה את חשיבות האבחנה המוקדמת, שלב המחלה כגורם פרוגנוסטי מפתח, והגישה ה-stage-based לטיפול.

האתגר העיקרי באבחנת MF הוא שהשלבים המוקדמים מחקים מצבים שפירים שכיחים, ומטופלים עוברים בממוצע 4-6 שנים עד לאבחנה הנכונה. מודעות של רופאי העור לדפוסים הקליניים החשודים חיונית לאבחנה מוקדמת.

אפידמיולוגיה ופתופיזיולוגיה

MF היא מחלה נדירה יחסית עם שכיחות שנתית של 5-6 למיליון. היא שכיחה יותר בגברים (2:1), באפרו-אמריקאים, ומופיעה בדרך כלל בעשור ה-5-6 לחיים, אם כי hypopigmented MF שכיחה יותר בצעירים ובבעלי עור כהה.

פתופיזיולוגיה:

MF מקורה ב-skin-resident memory T cells (CD4+, CD45RO+) עם tropism ל-epidermis. התאים הממאירים מבטאים CLA (cutaneous lymphocyte-associated antigen) ו-CCR4 המכוונים אותם לעור. עם התקדמות המחלה, התאים מאבדים סמנים (CD7, CD26) ורוכשים פנוטיפ Th2 עם הפרשת IL-4, IL-5, IL-10, ו-IL-13, המדכאים immunity אנטי-טומורלית.

Sézary syndrome (SS) הוא הווריאנט הלויקמי של CTCL, המאופיין בerythroderma, lymphadenopathy, ותאי Sézary בדם (לימפוציטים אטיפיים עם גרעין cerebriform). SS מהווה כ-3% מ-CTCLs ובעל פרוגנוזה גרועה משמעותית (median survival 2-4 שנים).

Variants של MF:

• Folliculotropic MF: מעורבות פוליקולרית עם alopecia, comedone-like lesions, ו-mucinosis. אגרסיבי יותר מ-classic MF
• Pagetoid reticulosis (Woringer-Kolopp): נגע בודד עם epidermotropism בולטת. פרוגנוזה מצוינת
• Granulomatous slack skin: נגע נדיר ביותר עם רקמה רפויה בקפלים. קשור ל-Hodgkin lymphoma
• Hypopigmented MF: שכיח בצעירים ובעלי עור כהה, פרוגנוזה טובה, מגיב היטב ל-phototherapy

אבחנה

קריטריונים קליניים חשודים ל-MF:

• Patches/plaques באזורים שאינם חשופים לשמש (bathing suit distribution): ישבן, ירכיים פנימיות, שדיים, axillae
• גדלים וצורות משתנים (variance in size and shape)
• גבולות בלתי סדירים עם finger-like projections
• עמידות לטיפול טופיקלי סטנדרטי (TCS, moisturizers)
• Poikiloderma (אטרופיה + telangiectasia + דיס/היפרפיגמנטציה)
• Pruritus בדרגות משתנות

היסטופתולוגיה:

• Patch stage: epidermotropism של לימפוציטים אטיפיים (cerebriform nuclei) ללא spongiosis, עלייה ביחס intraepidermal lymphocytes/spongiosis, lining up של לימפוציטים לאורך ה-basal layer, fibrosis פפפילרית דרמית
• Plaque stage: epidermotropism בולטת יותר, Pautrier microabscesses (אוספי לימפוציטים אטיפיים אינטרא-אפידרמליים), band-like dermal infiltrate
• Tumor stage: dermal nodular infiltrate צפוף, אובדן epidermotropism, large cell transformation (> 25% large cells) - סמן פרוגנוסטי שלילי

בדיקות עזר:

• Immunohistochemistry: CD3+, CD4+, CD8- (בדרך כלל), אובדן CD7 ו/או CD26
• TCR gene rearrangement: clonal T-cell population - מסייע אך אינו diagnostci לבדו (clonality נמצאת גם ב-benign dermatoses)
• Flow cytometry (דם): CD4/CD8 ratio מוגבר, אובדן CD7/CD26 על CD4+ cells - רלוונטי ל-Sézary syndrome

TNMB Staging:

• T1: patches/plaques < 10% BSA → IA (N0M0B0)
• T2: patches/plaques ≥ 10% BSA → IB-IIA
• T3: tumors → IIB
• T4: erythroderma → III (IIIA/IIIB בהתאם ל-blood involvement)
• N: lymph node involvement
• M: visceral involvement → IV
• B: blood involvement (B0, B1, B2)

שאלות ותשובות - Q&A

שאלה 1: כיצד להבדיל בין early MF לבין מצבים שפירים כגון פסוריאזיס ואקזמה?

ש: מהם הסימנים הקליניים שצריכים להעלות חשד ל-MF ולא למחלה שפירה?

ת: סימנים מחשידים ל-MF כוללים: (1) לוקליזציה ב-bathing suit areas (ישבן, ירכיים, שדיים) - אזורים שאינם חשופים לשמש; (2) שונות בגודל, צורה, וצבע של הנגעים (בניגוד לפסוריאזיס עם נגעים אחידים); (3) poikiloderma (אטרופיה + telangiectasia + דיספיגמנטציה); (4) עמידות לטיפול קונבנציונלי; (5) מטופל בגיל 50+; (6) pruritus בלתי פרופורציונלי. בנוכחות שניים או יותר מסימנים אלו - ביופסיה מומלצת. חשוב: MF יכול להיראות בדיוק כמו אקזמה נומולרית, פסוריאזיס, או tinea corporis.

שאלה 2: מהו אלגוריתם הטיפול ב-MF שלב IA-IB?

ש: מהי הגישה ה-step-wise לטיפול ב-early stage MF?

ת: שלב IA (< 10% BSA): (1) High-potency TCS (clobetasol) כקו ראשון - CR 60-65%; (2) אם אין תגובה - NB-UVB; (3) לנגעים בודדים - localized RT. שלב IB (≥ 10% BSA): (1) NB-UVB כקו ראשון (patches) או PUVA (plaques); (2) nitrogen mustard topical gel כחלופה; (3) שילוב phototherapy + topical agents; (4) TSEB לrefractory. חשוב: phototherapy דורשת תחזוקה (1-2 פעמים בשבוע) למניעת relapse. Median time to relapse לאחר הפסקת PUVA: 15 חודשים. הישרדות ל-10 שנים בshלב IA > 95%, ולכן אין צורך בטיפול אגרסיבי.

שאלה 3: מתי יש לחשוד ב-Sézary syndrome ומהו הבירור?

ש: מהם הקריטריונים לאבחנת Sézary syndrome?

ת: יש לחשוד ב-SS כאשר מטופל מציג: erythroderma (> 80% BSA), pruritus חמור, lymphadenopathy, ו/או eosinophilia. הקריטריונים לאבחנה כוללים אחד או יותר: (1) ספירת תאי Sézary מעל 1000/μL בדם; (2) CD4/CD8 ratio ≥ 10; (3) אובדן CD7 על > 40% מ-CD4+ cells; (4) אובדן CD26 על > 30% מ-CD4+ cells; (5) T-cell clone זהה בעור ובדם. הבירור כולל: CBC עם manual differential ו-Sézary cell count, flow cytometry, TCR gene rearrangement בדם, CT חזה-בטן-אגן, ו-PET-CT. הפרוגנוזה גרועה (median survival 2-4 שנים) ודורש טיפול סיסטמי.

שאלה 4: מהו התפקיד של ביופסיה חוזרת באבחנת MF?

ש: מדוע ביופסיה בודדת לעתים קרובות אינה מספיקה?

ת: ביופסיה בודדת אינה מספיקה מכמה סיבות: (1) Patch stage MF יכול להראות שינויים subtle שאינם diagnostic - lichenoid infiltrate עם epidermotropism מינימלית, "eczema-like" features; (2) נגעים שונים באותו מטופל יכולים להראות מידות שונות של diagnostic features; (3) טיפול קודם ב-TCS עלול למסך את הממצאים; (4) TCR clonality נמצאת גם ב-20% מ-benign inflammatory dermatoses. ההמלצה: ביופסיות ממספר נגעים (לפחות 2-3), מהנגע הקליני ביותר (infiltrated, symptomatic), לאחר הפסקת TCS לשבועיים, ועם שליחה ל-IHC ו-TCR gene rearrangement. לפעמים נדרשות 3-4 ביופסיות לאורך חודשים עד שנים.

שאלה 5: מה מיוחד ב-Folliculotropic MF ומדוע חשוב לזהותו?

ש: כיצד Folliculotropic MF שונה מ-classic MF ומדוע זה משנה את הטיפול?

ת: Folliculotropic MF מאופיין ב: (1) מעורבות פוליקולרית עם follicular papules, comedone-like lesions, cysts, ו-alopecia; (2) mucinosis follicularis (מוצין בתוך הפוליקול); (3) לוקליזציה שכיחה בפנים וצוואר; (4) pruritus חמור. ההבדלים הקריטיים: (1) פרוגנוזה גרועה יותר מ-stage-matched classic MF - 5-year disease-specific survival 70-80% לעומת > 90% ב-classic MF; (2) תגובה ירודה ל-skin-directed therapies סטנדרטיים - NB-UVB חודר רק ל-dermis superficial ואינו מגיע לפוליקולים עמוקים; (3) PUVA או RT מומלצים כקו ראשון; (4) סף נמוך יותר לטיפול סיסטמי; (5) ביופסיה צריכה להיות עמוקה (punch 4mm+) כדי לכלול follicular units.

רלוונטיות לישראל

בישראל, MF מטופל במספר מוגבל של מרכזים מתמחים (בעיקר רמב"ם, שיבא, הדסה, ואיכילוב) עם מרפאות cutaneous lymphoma ייעודיות. Phototherapy זמינה ברוב מכוני הדרמטולוגיה אך PUVA פחות נגישה מ-NB-UVB. תרופות כגון bexarotene ו-mogamulizumab דורשות אישור חריג (טופס 29ג). Hypopigmented MF שכיח יותר באוכלוסייה ממוצא אתיופי ותימני בישראל ויש להכיר variant זה. שיתוף פעולה עם המטולוגים חיוני בשלבים מתקדמים. TSEB זמין במספר מצומצם של מרכזים בישראל.

מקור

Stoll JR, et al. Primary cutaneous T-cell lymphomas: diagnosis, staging, and management. Journal of the American Academy of Dermatology. 2021.