הקדמה
גנודרמטוזות (Genodermatoses) הן מחלות עור הנגרמות ממוטציות גנטיות, המתבטאות בפגיעה במבנה ובתפקוד של העור ושלוחותיו. קבוצה זו כוללת מאות מחלות עם מגוון רחב של חומרה - מאיכתיוזיס קל ועד Epidermolysis Bullosa קשה מסכנת חיים. ההתקדמות בהבנה המולקולרית וטכנולוגיות גנטיות מאפשרת כיום אבחנה מדויקת יותר וטיפולים ממוקדים חדשניים.
אפידמיולוגיה
- Epidermolysis Bullosa (EB): שכיחות כוללת של כ-20 ל-1,000,000 לידות חי. EB Simplex הוא השכיח ביותר (70%), EB Junctional הנדיר ביותר
- Ichthyosis Vulgaris: הנפוץ ביותר - 1:250 באוכלוסייה. X-linked Ichthyosis - 1:6,000 זכרים
- Tuberous Sclerosis Complex (TSC): 1:6,000-10,000 לידות, 2/3 מוטציות דה-נובו
- Xeroderma Pigmentosum (XP): 1:250,000 באירופה וארה"ב, שכיחות גבוהה יותר ביפן (1:22,000) ובצפון אפריקה
פתופיזיולוגיה
Epidermolysis Bullosa - סיווג לפי רמת פיצול
| סוג | רמת פיצול | גנים | חלבונים | חומרה |
|---|---|---|---|---|
| EB Simplex | תוך-אפידרמלי (בזאלי) | KRT5, KRT14 | Keratin 5, 14 | קלה-בינונית |
| EB Junctional | Lamina lucida | LAMA3, LAMB3, LAMC2, COL17A1 | Laminin 332, BP180 | בינונית-קשה |
| EB Dystrophica | תת-Lamina densa | COL7A1 | Collagen VII | בינונית-קשה |
| Kindler EB | מעורב | FERMT1 | Kindlin-1 | בינונית |
- EB Dystrophica recessive (RDEB): הצורה הקשה ביותר עם הצטלקויות מסיביות, Mitten deformity של ידיים, היצרות ושט, וסיכון גבוה ל-SCC אגרסיבי
איכתיוזיס תורשתי
- Ichthyosis Vulgaris: מוטציות Loss-of-function ב-FLG (Filaggrin) - תורשה סמי-דומיננטית. Filaggrin חיוני ליצירת NMF (Natural Moisturizing Factor) ולשלמות מחסום העור
- X-linked Ichthyosis: חסר ב-Steroid Sulfatase (STS) - הצטברות Cholesterol Sulfate באפידרמיס מעכבת Desquamation
- Lamellar Ichthyosis: מוטציות ב-TGM1 (Transglutaminase 1) - תורשה AR, Collodion baby בלידה
- Congenital Ichthyosiform Erythroderma (CIE): מוטציות ב-ALOX12B, ALOXE3
Tuberous Sclerosis Complex
- TSC1: Hamartin (כרומוזום 9q34)
- TSC2: Tuberin (כרומוזום 16p13.3) - שכיח ומחמיר יותר
- שני החלבונים יוצרים קומפלקס המדכא את מסלול mTOR. אובדן תפקוד מוביל להפעלת יתר של mTOR ולצמיחת Hamartomas באיברים מרובים
Xeroderma Pigmentosum
פגם באחד מ-8 גנים במסלול Nucleotide Excision Repair (NER) - XPA עד XPG ו-XP Variant (Polymerase η). חוסר יכולת לתקן נזקי DNA הנגרמים מ-UV מוביל להצטברות מוטציות סומטיות ולהתפתחות מוקדמת של ממאירויות עור.
אבחנה
Epidermolysis Bullosa
- מיפוי אימונופלואורסנטי (IFM): קובע את רמת הפיצול באמצעות נוגדנים נגד חלבוני BMZ
- Transmission Electron Microscopy (TEM): הדמיה ישירה של מבנה BMZ
- בדיקה גנטית: Whole Exome Sequencing או פאנל EB ספציפי - סטנדרט הזהב כיום
- אבחנה טרום-לידתית: אפשרית במשפחות עם מוטציה ידועה
איכתיוזיס
- Ichthyosis Vulgaris: קשקשים עדינים לבנים, Keratosis pilaris, Hyperlinear palms, קשר הדוק עם Atopic Dermatitis
- X-linked Ichthyosis: קשקשים כהים וגדולים ("dirty" appearance), Corneal opacities, Cryptorchidism
- Lamellar Ichthyosis: קשקשים גדולים צלחתיים, Ectropion, Eclabion
- בדיקות: Cholesterol Sulfate מוגבר ב-XIchthyosis, בדיקה גנטית
TSC - קריטריונים אבחנתיים (2021 Updated)
ממצאים עוריים (Major criteria):
- Hypomelanotic macules (Ash-leaf spots): ≥3, לפחות 5 מ"מ - הסימן המוקדם ביותר (Wood's lamp)
- Facial angiofibromas: ≥3, או Fibrous cephalic plaque
- Shagreen patch: פלאק קולגני בגב התחתון
- Ungual fibromas (Koenen tumors): ≥2
ממצאים חוץ-עוריים:
- Cortical tubers, SEN, SEGA (מוח)
- Cardiac rhabdomyoma
- Renal angiomyolipoma, Pulmonary LAM
XP
- קלינית: רגישות קיצונית לשמש מגיל ינקות, שריפות שמש חמורות, Lentigines מוקדמים, ממאירויות עור מגיל צעיר (ממוצע 8 שנים)
- בדיקה: Unscheduled DNA Synthesis (UDS) assay, בדיקה גנטית
💊 טיפול
Epidermolysis Bullosa
טיפול תומך: חבישות לא נדבקות (Mepilex, Mepitel), מניעת טראומה, טיפול בפצעים
כאב: ניהול כאב אגרסיבי, במיוחד בהחלפת חבישות
תזונה: תמיכה תזונתית, ברזל, אבץ
סקירת SCC: ב-RDEB - מעקב שנתי מגיל 10, כל נגע שאינו מחלים דורש ביופסיה
טיפולים חדשניים: Beremagene geperpavec (B-VEC) - גן תרפיה מקומית ל-Dystrophic EB (FDA approved 2023)
איכתיוזיס
לחות אינטנסיבית: קרמים עם Urea 10-20%, Lactic acid, Glycerin
קרטוליטיים: Salicylic acid 5-6%, Propylene glycol
רטינואידים סיסטמיים: Acitretin 0.5mg/kg/day ל-Lamellar Ichthyosis קשה
Ichthyosis Vulgaris: עם AD נלווה - Dupilumab משפר גם את האיכתיוזיס
TSC
mTOR inhibitors:
- Everolimus פומי - ל-SEGA, AML כלייתי >3 ס"מ, LAM ריאתי
- Sirolimus/Rapamycin מקומי 0.1% - ל-Facial angiofibromas (יעילות מוכחת)
לייזר: PDL ל-Angiofibromas
Vigabatrin: לטיפול בספזמות אינפנטיליים
XP
הגנה מוחלטת מ-UV: בגדי מגן, משקפי UV, קרם הגנה SPF50+, סרטי UV על חלונות
מעקב דרמטולוגי צמוד: כל 3-6 חודשים עם דרמוסקופיה ומיפוי גוף מלא
כריתה מוקדמת: של כל נגע חשוד
Nicotinamide 500mg x2/day: הפחתת שיעור קרטוזות אקטיניות וממאירויות עור (מבוסס על מחקר ONTRAC)
פרל קליני: Ash-leaf spots (מקולות היפופיגמנטיות) ב-TSC ניתנים לזיהוי בלידה באמצעות Wood's lamp - זה עשוי להיות הסימן הראשון ולאפשר אבחנה מוקדמת ומניעת סיבוכים נוירולוגיים.
פרל קליני: Collodion baby (יילוד עטוף בממברנה שקופה) - אינו אבחנה סופית אלא פנוטיפ לידתי שיכול להתפתח למגוון סוגי איכתיוזיס. ב-10% מהמקרים - "Self-healing Collodion baby" עם רזולוציה מלאה.
★ מסרים עיקריים
📖 מקורות נבחרים
- 1Has C et al. Consensus reclassification of inherited epidermolysis bullosa and other disorders with skin fragility. Br J Dermatol 2020;183(4):614-627.
- 2Guide SV et al. Trial of Beremagene Geperpavec (B-VEC) for Dystrophic Epidermolysis Bullosa. N Engl J Med 2022;387(24):2211-2219.
- 3Oji V et al. Revised nomenclature and classification of inherited ichthyoses. J Am Acad Dermatol 2010;63(4):607-641.
- 4Northrup H et al. Updated International Tuberous Sclerosis Complex Diagnostic Criteria and Surveillance and Management Recommendations. Pediatr Neurol 2021;123:50-66.
- 5Kraemer KH et al. Xeroderma pigmentosum, trichothiodystrophy and Cockayne syndrome: a complex genotype-phenotype relationship. Neuroscience 2007;145(4):1388-1396.