כיבים דלקתיים ווזו-אוקלוסיביים: אבחנה וטיפול

הקדמה

כיבים דלקתיים ווזו-אוקלוסיביים מהווים קבוצה מגוונת של מצבים דרמטולוגיים שדורשים גישה אבחנתית שונה מהותית מכיבים ורידיים או עורקיים "קלאסיים". אבחנה מדויקת היא קריטית מכיוון שהטיפול שונה מהותית - immunosuppression בחלק, anticoagulation באחרים, ו-debridement שעלול להזיק במצבים מסוימים.

סקירת CME זו מתוך JAAD (Shakshouk et al., 2024) מציגה סקירה מקיפה של כיבים דלקתיים (pyoderma gangrenosum, Behcet's disease) ווזו-אוקלוסיביים (livedoid vasculopathy, calciphylaxis, antiphospholipid syndrome, cholesterol emboli). הסקירה מדגישה את הגישה האבחנתית המבדלת ואת עקרונות הטיפול הייחודיים לכל מצב.

חשיבות הנושא עולה לאור השכיחות היחסית של PG בחולים עם IBD ומחלות המטולוגיות, ושל calciphylaxis באוכלוסייה ההולכת וגדלה של חולי CKD ודיאליזה.

אפידמיולוגיה ופתופיזיולוגיה

Pyoderma Gangrenosum (PG):

אינסידנטיות של 3-10 למיליון בשנה. מחלה מערכתית נלווית מזוהה ב-50-70% מהמקרים: inflammatory bowel disease (20-30%), arthritis (20%), hematologic malignancy (IgA gammopathy, MDS, AML). הפתופיזיולוגיה כוללת dysfunction של neutrophils עם הסננה נויטרופילית מוגברת, הפעלת מסלולי IL-1, IL-8, ו-TNF-alpha. Pathergy - תופעה בה טראומה לעור (כולל ניתוח, ביופסיה, או debridement) מחמירה את הכיב - מופיעה ב-25-50% מהמקרים.

Livedoid Vasculopathy (LV):

Thrombotic vasculopathy (ולא vasculitis) הפוגעת בכלי דם דרמליים קטנים. גורמת לכיבים כואבים ברגליים התחתונות, במיוחד סביב הקרסול, עם atrophie blanche (צלקות לבנות עם telangiectasia). קשורה ב-thrombophilia (protein C/S deficiency, Factor V Leiden, antiphospholipid antibodies) ב-50% מהמקרים.

Calciphylaxis (Calcific Uremic Arteriolopathy):

חסימה של arterioles קטנים על ידי calcification של media layer. שכיחה בחולי CKD/ESRD (1-4% מחולי דיאליזה), אך מופיעה גם ב-non-uremic calciphylaxis (obesity, warfarin, hyperparathyroidism). Mortality גבוהה ביותר: 60-80% בשנה. גורמי סיכון: diabetes, obesity, warfarin, calcium-based phosphate binders, elevated calcium-phosphorus product.

Antiphospholipid Syndrome (APS):

נוגדנים (lupus anticoagulant, anticardiolipin, anti-beta2-glycoprotein I) גורמים ל-thrombosis ורידית ועורקית. ביטויים עוריים: livedo reticularis, ulcers, digital gangrene, Sneddon syndrome (livedo + stroke).

Cholesterol Crystal Embolization:

תסחיפי כולסטרול מפלאקים אתרוסקלרוטיים (בדרך כלל אאורטה) לכלי דם דיסטליים. הדק: catheterization, vascular surgery, anticoagulation. ביטוי עורי: blue toe syndrome, livedo reticularis, gangrene.

אבחנה

Pyoderma Gangrenosum:

• אבחנה קלינית - diagnosis of exclusion
• קריטריונים (Su criteria, modified): כיב מתקדם במהירות עם שוליים סגולים-כחולים undermined, כאב, שלילת זיהום/vasculitis/malignancy
• ביופסיה: neutrophilic infiltrate, אין vasculitis אמיתי (עלול להיות secondary leukocytoclastic vasculitis)
• בירור: CBC, CMP, SPEP/UPEP, hepatitis panel, ANA, ANCA, coagulation studies
• קולונוסקופיה בחולים ללא מחלה נלווית ידועה (שלילת IBD)

Livedoid Vasculopathy:

• קלינית: כיבים כואבים perimaleolar עם atrophie blanche
• ביופסיה: thrombosis ב-dermal vessels ללא vasculitis, hyalinization of vessel walls, fibrin deposition
• בירור thrombophilia: protein C, protein S, antithrombin III, Factor V Leiden, prothrombin gene mutation, antiphospholipid antibodies, homocysteine

Calciphylaxis:

• קלינית: רשתית כואבת (livedo reticularis), נודולים תת-עוריים כואבים, ונמק (eschar) - בדרך כלל בירכיים, בטן, ישבן
• ביופסיה: calcification של media של arterioles עם thrombosis intraluminal ו-fat necrosis - אך ביופסיה עלולה להחמיר עקב pathergy-like phenomenon
• Plain X-ray: calcification של כלי דם - net-like pattern
• מעבדה: calcium, phosphorus, PTH, albumin, BUN/creatinine

APS:

• קלינית: livedo reticularis, ulcers, thrombosis
• מעבדה: lupus anticoagulant, anticardiolipin IgG/IgM, anti-beta2-glycoprotein I
• קריטריונים: clinical criterion (thrombosis/pregnancy morbidity) + laboratory criterion (positive on 2 occasions 12 weeks apart)

שאלות ותשובות - Q&A

שאלה 1: כיצד מבדילים בין PG לכיב ורידי או עורקי?

ש: מטופלת בת 55 עם כיב כואב בשוק. כיצד מבדילים בין PG לכיב ורידי?

ת: ההבדלים המרכזיים: (1) מהירות התקדמות - PG מתקדם במהירות (ימים-שבועות) לעומת כיב ורידי (שבועות-חודשים); (2) שוליים - PG עם שוליים undermined, סגולים-כחולים, ומוגבהים; כיב ורידי עם שוליים שטוחים ואיריגולריים; (3) כאב - PG כואב מאוד, out of proportion; כיב ורידי כואב פחות ומשתפר עם הרמת רגליים; (4) מיקום - PG יכול להופיע בכל מקום (גם pretibial); כיב ורידי בדרך כלל medial malleolus; (5) מחלות נלוות - PG קשור ב-IBD, arthritis, hematologic disease; כיב ורידי קשור ב-CVI. ביופסיה מהשוליים חיונית (neutrophilic infiltrate ב-PG), אך יש לקחת מאזור non-undermined.

שאלה 2: מהו הטיפול ב-livedoid vasculopathy שאינה מגיבה ל-aspirin?

ש: מטופל עם LV מוכחת בביופסיה, לא מגיב ל-aspirin ו-dipyridamole. מה הצעד הבא?

ת: LV עמידה ל-aspirin דורשת escalation ל-anticoagulation יותר אגרסיבית: (1) Rivaroxaban 10-15 מ"ג ליום - הראה תוצאות מצוינות במספר סדרות; (2) LMWH (enoxaparin 40 מ"ג ליום) כגישור עד שה-rivaroxaban פועל; (3) Warfarin (INR 2-3) - חלופה ל-rivaroxaban; (4) Pentoxifylline 400 מ"ג 3 פעמים ביום - כטיפול משלים (משפר microcirculation); (5) במקרים חמורים עמידים - tPA infusion מקומי או tissue plasminogen activator. חשוב: כאב neuropathic הוא מרכיב משמעותי - gabapentin 300-1200 מ"ג ליום או pregabalin. Hyperbaric oxygen therapy נבדקת כטיפול adjunctive.

שאלה 3: מהם הסימנים המוקדמים של calciphylaxis ומתי יש לחשוד?

ש: כיצד לזהות calciphylaxis בשלב מוקדם?

ת: הסימנים המוקדמים כוללים: (1) רשתית כואבת (livedo reticularis-like pattern) עם retiform purpura בירכיים, בטן, או ישבן; (2) נודולים תת-עוריים כואבים ביותר (indurated plaques); (3) Erythema ו-induration שאינם מגיבים לאנטיביוטיקה. חשד צריך לעלות בחולה עם: CKD/ESRD (במיוחד בדיאליזה), obesity, diabetes, טיפול ב-warfarin, calcium-phosphorus product מוגבר (מעל 70). Plain X-ray של האזור עשוי להראות calcification של כלי דם. ביופסיה מאשרת אך נושאת סיכון של wound non-healing. יש להפנות לנפרולוג מיידית ולהתחיל STS. Mortality ללא טיפול מגיעה ל-80%.

שאלה 4: מדוע DOACs נחותים ל-warfarin בטיפול ב-APS?

ש: מדוע ההנחיות ממליצות על warfarin ולא על DOACs ב-APS?

ת: מחקר TRAPS (2018) ו-RAPS (2016) הראו שריבוקסבן (rivaroxaban) נחות מ-warfarin במניעת thrombosis חוזרת ב-APS, עם עלייה משמעותית באירועי thrombosis ו-arterial events. ההסבר המוצע: (1) APS כולל thrombosis ורידית ועורקית, ו-DOACs פחות אפקטיביים ב-arterial thrombosis; (2) Lupus anticoagulant עלול להשפיע על monitoring של DOACs; (3) מנגנון ה-thrombosis ב-APS מערב מספר מסלולים (complement, endothelial activation) שלא מכוסים מספיק על ידי anti-Xa בלבד. לכן, warfarin (INR 2-3) נשאר הטיפול הסטנדרטי. ב-triple-positive APS (כל 3 הנוגדנים חיוביים), warfarin חיוני במיוחד.

שאלה 5: כיצד מנהלים pathergy ב-PG לפני ניתוח מתוכנן?

ש: מטופלת עם PG פעיל צריכה ניתוח בטן. כיצד ניתן למנוע pathergy?

ת: Pathergy ב-PG הוא סיכון משמעותי בכל טראומה עורית, כולל ניתוח. גישה: (1) Pre-operative immunosuppression: התחלת prednisone 0.5-1 mg/kg/day לפחות שבוע לפני הניתוח; (2) Cyclosporine 3-5 mg/kg/day כ-adjunct; (3) במהלך הניתוח: handling עדין של העור, הימנעות מ-tension על הסגירה, שימוש ב-sutures סופגים; (4) Post-operative: המשך immunosuppression, topical tacrolimus על הצלקת, מעקב צמוד; (5) אם PG מתפתח באתר הניתוח: הגברת immunosuppression, intralesional corticosteroids, הימנעות מ-debridement. חשוב ליידע את המנתח על PG ועל הסיכון ל-pathergy מראש.

רלוונטיות לישראל

בישראל, PG מאובחן בתדירות סבירה, במיוחד בחולי IBD (שכיחות IBD בישראל בעלייה). Calciphylaxis רלוונטי לאור מספר גדל של חולי דיאליזה, במיוחד עם diabetes ו-obesity. Sodium thiosulfate זמין בישראל אך דורש אישור מיוחד. Livedoid vasculopathy ו-APS מאובחנים במרכזים שלישוניים עם שיתוף פעולה בין דרמטולוגים, ראומטולוגים והמטולוגים. חשוב במיוחד להקפיד על תרבית ושלילת זיהום לפני התחלת immunosuppression ב-PG, במיוחד באקלים החם של ישראל.

מקור

Shakshouk H, et al. Inflammatory and vaso-occlusive ulcers: diagnosis and management. Journal of the American Academy of Dermatology. 2024.