הקדמה
מחלות שלפוחיתיות אוטואימוניות (Autoimmune Bullous Diseases - AIBD) הן קבוצת מחלות שבהן נוגדנים עצמיים מכוונים נגד חלבוני adhesion באפידרמיס (Pemphigus group) או ב-Basement Membrane Zone (Pemphigoid group), וגורמים ליצירת שלפוחיות. אבחנה מדויקת מבוססת על שילוב של קליניקה, היסטופתולוגיה, DIF, IIF ובדיקות ELISA.
סיווג
| קבוצה | רמת הפיצול | אנטיגן מטרה | סוג שלפוחית |
|---|---|---|---|
| Pemphigus (intraepidermal) | תוך-אפידרמלי | Desmogleins (Dsg1, Dsg3) | Flaccid, Nikolsky + |
| Pemphigoid (subepidermal) | תת-אפידרמלי | BP180, BP230, Type VII Collagen | Tense, Nikolsky - |
Pemphigus Vulgaris (PV)
אפידמיולוגיה
- שכיחות: 0.5-3.2 לכל 100,000 נפש בשנה
- שכיחות מוגברת ביהודים אשכנזים ובאוכלוסיות ים-תיכוניות
- שיא גיל: 40-60 שנים
- קשר גנטי: HLA-DRB104:02, HLA-DRB114:01
- ללא טיפול - שיעור תמותה היסטורי >75%; כיום עם טיפול מודרני <10%
פתוגנזה
- נוגדני IgG נגד Desmoglein 3 (Dsg3) - חלבון desmosomal
- Desmoglein Compensation Theory:
- Dsg3 בלבד → מעורבות רירית בלבד (Dsg1 מפצה בעור)
- Dsg3 + Dsg1 → מעורבות עור + רירית (אין פיצוי)
- אקנתוליזיס: ניתוק בין keratinocytes (suprabasal) → שלפוחית תוך-אפידרמלית
- Pemphigus Foliaceus: נוגדנים נגד Dsg1 בלבד → מעורבות עורית שטחית בלבד (subcorneal), ללא רירית
תמונה קלינית
- רירית הפה: הסימן המציג הראשון ב-50-70%; שחיקות (erosions) כואבות על הלשון, buccal mucosa, חך, חניכיים
- עור: שלפוחיות רפויות (flaccid) שנקרעות בקלות, משאירות erosions מכאיבות
- Nikolsky sign: חיובי - לחץ לטרלי על עור תקין-למראה יוצר שלפוחית/הפרדת עור
- Asboe-Hansen sign (Bulla spread sign): לחץ על שלפוחית קיימת גורם להתפשטותה
- מיקום: גו, קפלים, קרקפת, פנים; כל אזור עלול להיות מעורב
- ללא גרד ברוב המקרים (בניגוד ל-BP)
Pemphigus Foliaceus (PF)
- נוגדנים נגד Dsg1 בלבד
- שלפוחיות שטחיות מאוד (subcorneal) שנקרעות מיד → crusted erosions
- ללא מעורבות רירית (Dsg3 מפצה ברירית)
- "Corn flake" scales על החזה, פנים, קרקפת
- דמוי Seborrheic Dermatitis או Impetigo
- Fogo Selvagem: PF אנדמי בברזיל; קשור לעקיצות חרקים (Simulium flies)
אבחנה
| בדיקה | ממצא ב-PV |
|---|---|
| היסטופתולוגיה | Suprabasal acantholysis; "Row of tombstones" (basal cells attached to BM); eosinophilic spongiosis (מוקדם) |
| DIF (perilesional skin) | Intercellular IgG ± C3 in chicken wire / fishnet pattern - פתוגנומוני |
| IIF (serum on monkey esophagus) | Intercellular IgG staining |
| ELISA | Anti-Dsg3 ± Anti-Dsg1; טיטר מתאם לפעילות מחלה |
טיפול PV
| קו | טיפול | הערות |
|---|---|---|
| ראשון | Rituximab 1g x2 (day 0, 14) | RITUX 3 trial: first-line superior to steroids alone; complete remission 89% vs 34% |
| קונבנציונלי | Prednisone 1mg/kg/day + steroid-sparing agent (MTX, Mycophenolate, Azathioprine) | Taper הדרגתי; סיבוכי סטרואידים |
| שני | IVIG 2g/kg/month | Refractory; acute flares |
| שלישי | Cyclophosphamide, Dapsone | Severe refractory |
| מקומי | Clobetasol gel (oral), magic mouthwash, pain management | סימפטומטי |
| ניטור | Anti-Dsg3/Dsg1 ELISA כל 3-6 חודשים | ירידה בטיטר מנבאת רמיסיה |
> פרל קליני: Rituximab שינה את הפרדיגמה הטיפולית ב-PV. מחקר RITUX 3 הראה שיעור רמיסיה מלאה של 89% עם Rituximab כקו ראשון, לעומת 34% עם Prednisone בלבד. כיום Rituximab מומלץ כקו ראשון על ידי מרבית הקונסנסוסים הבינלאומיים, עם הפחתה משמעותית בחשיפה לסטרואידים.
Bullous Pemphigoid (BP)
אפידמיולוגיה
- המחלה השלפוחיתית האוטואימונית השכיחה ביותר
- שכיחות: 4.3-14 לכל 100,000 בקשישים (>80 שנים)
- גיל ממוצע: 75-80 שנים
- קשר מתועד עם מחלות נוירולוגיות (Alzheimer, Parkinson, CVA, MS)
- קשר לתרופות: DPP-4 inhibitors (Gliptins), PD-1/PD-L1 inhibitors, Furosemide, Penicillamine
פתוגנזה
- נוגדני IgG נגד BP180 (Type XVII Collagen / BPAG2) ו-BP230 (BPAG1) ב-Basement Membrane Zone
- הנוגדנים מפעילים complement → recruitment של neutrophils ו-eosinophils → הפרדת DEJ
- שלפוחית תת-אפידרמלית (subepidermal)
תמונה קלינית
- שלב prodromal: גרד עז ללא שלפוחיות; פלאקים אורטיקריאליים/אקזמטיים; עלולים להימשך שבועות-חודשים
- שלב שלפוחיתי: שלפוחיות מתוחות (tense), ברורות או המורגיות, על רקע אריתמטי או עור תקין
- Nikolsky sign: שלילי (הגג חזק כי האפידרמיס שלם)
- מיקום: גפיים (flexural surfaces), גו, קפלים; פנים וקרקפת נדיר
- רירית: מעורבות ב-10-25% בלבד (בניגוד ל-PV)
- גרד: עז ומאפיין (בניגוד ל-PV שאינו מגרד)
- Non-bullous BP: 20% מהמקרים - גרד עם פלאקים אורטיקריאליים/אקזמטיים ללא שלפוחיות; אבחנה נחמצת ללא DIF
אבחנה
| בדיקה | ממצא ב-BP |
|---|---|
| היסטופתולוגיה | Subepidermal blister; eosinophil-rich infiltrate בדרמיס ובחלל השלפוחית |
| DIF (perilesional skin) | Linear IgG ± C3 ב-BMZ - Gold Standard |
| IIF | IgG ב-BMZ; Salt-Split Skin: roof (epidermal) staining - מבדיל מ-EBA |
| ELISA | Anti-BP180 NC16A domain (רגישות 90%); Anti-BP230 |
אבחנה מבדלת
| מצב | מבדיל |
|---|---|
| Pemphigus Vulgaris | Flaccid blisters, Nikolsky+, mucosal, intercellular DIF |
| Linear IgA | Linear IgA ב-DIF (לא IgG); שלפוחיות ב-"cluster of jewels" |
| EBA | Salt-split: floor staining; mechanobullous, scarring |
| Dermatitis Herpetiformis | Granular IgA ב-DIF; extensor surfaces; celiac disease |
| Drug Eruption | אנמנזה תרופתית; ללא DIF ספציפי |
| Arthropod Bites | Urticarial papules; grouped; perilesional DIF שלילי |
טיפול BP
| חומרה | טיפול |
|---|---|
| מוגבל | Clobetasol 0.05% whole body (BLISTER trial: superior to Prednisone for moderate-severe BP) |
| בינוני | Clobetasol whole body ± Doxycycline 200mg/day (BLISTER trial) |
| חמור | Prednisone 0.5mg/kg/day + steroid-sparing (Azathioprine, Mycophenolate, MTX) |
| Refractory | Rituximab, IVIG, Omalizumab (anti-IgE, case series), Dupilumab (emerging) |
| DPP-4 inhibitor-induced | הפסקת התרופה; רוב המקרים חולפים |
> פרל קליני: מחקר BLISTER הראה ש-Clobetasol 0.05% whole body application (40g/day) יעיל לא פחות מ-Prednisone 0.5mg/kg/day ב-BP, עם פחות תמותה ותופעות לוואי. זוהי גישה חשובה במיוחד בקשישים שבהם סטרואידים סיסטמיים מסוכנים.
Linear IgA Bullous Dermatosis (LAD)
מאפיינים
- שקיעה ליניארית של IgA ב-BMZ (לא IgG כמו ב-BP)
- שני תת-סוגים:
- מבוגרים (LAD): drug-induced ב-50% (Vancomycin #1), אידיופתי
- ילדים (Chronic Bullous Disease of Childhood - CBDC): שכיח מגיל 6 חודשים עד 6 שנים
תמונה קלינית
- "Cluster of Jewels" / "String of Pearls": שלפוחיות מתוחות מסודרות בטבעת סביב plaque מרכזי - פתוגנומוני
- מבוגרים: דמוי BP או Dermatitis Herpetiformis; גניטליה, גו, פנים
- ילדים: perioral, perineal, lower abdomen; bullous eruption
- Drug-induced LAD: Vancomycin (הקלאסי), NSAIDs, Lithium, Amiodarone; מופיעה 1-14 ימים אחרי התחלת תרופה
אבחנה
| בדיקה | ממצא |
|---|---|
| DIF | Linear IgA ב-BMZ (homogeneous) |
| Histology | Subepidermal blister; neutrophil-predominant (לא eosinophils כב-BP) |
| IIF | IgA ב-BMZ (חיובי ב-30-50%) |
טיפול
- Drug-induced: הפסקת התרופה (שיפור תוך 24-48 שעות)
- Dapsone 50-150mg/day - קו ראשון (G6PD check חובה)
- Sulfapyridine/Sulfasalazine - חלופה ל-Dapsone
- Colchicine - חלופה
- CBDC: לרוב חולפת עצמונית עד גיל 5-7; Dapsone לטיפול סימפטומטי
Epidermolysis Bullosa Acquisita (EBA)
מאפיינים
- נוגדני IgG נגד Type VII Collagen (anchoring fibrils ב-sub-lamina densa)
- מחלה נדירה אך חשובה אבחנתית
- שני סוגים קליניים:
| סוג | מאפיינים |
|---|---|
| Mechanobullous (classic) | שלפוחיות על אזורי חיכוך (ידיים, רגליים, מרפקים); non-inflammatory; scarring, milia; דמוי PCT |
| Inflammatory | דמוי BP; שלפוחיות מתוחות על רקע אריתמטי; non-scarring; פחות שכיח |
אבחנה
- DIF: Linear IgG ± C3 ב-BMZ (דומה ל-BP)
- Salt-Split Skin: Floor (dermal) staining - מבדיל מ-BP (roof staining)
- IEM (Immunoelectron Microscopy): IgG ב-sub-lamina densa - Gold Standard
- ELISA: Anti-Type VII Collagen
- Type IV collagen staining: IgG בצד הדרמלי של Type IV collagen
טיפול
- עמיד מאוד לטיפול - "the most treatment-resistant AIBD"
- Colchicine 1-2mg/day - קו ראשון (mechanobullous)
- Dapsone 50-200mg/day
- Rituximab - refractory
- IVIG - refractory
- Combination therapy לרוב נדרש
סקאלות הערכה
ABSIS (Autoimmune Bullous Skin Intensity Score)
סקאלה לפמפיגוס (PV/PF):
- Skin involvement: אחוז שטח מעורב x quality factor (0-150)
- Oral involvement: 0-11 אזורים x severity (0-1)
- Subjective symptoms: discomfort score
- שימוש: מעקב תגובה לטיפול ובמחקרים קליניים
BPDAI (Bullous Pemphigoid Disease Area Index)
סקאלה ל-BP:
- Total Activity Score: skin blisters/erosions (0-120) + urticaria/erythema (0-120) + mucosal (0-120)
- Damage Score: PIH, scarring
- Pruritus Score: NRS 0-10
| BPDAI Activity Score | חומרה |
|---|---|
| 0-20 | קל |
| 21-56 | בינוני |
| >56 | חמור |
PDAI (Pemphigus Disease Area Index)
- סקאלה מאומתת נפרדת לפמפיגוס
- מעריכה: skin activity (0-250), scalp (0-10), mucous membrane (0-120)
- PDAI מתוקפת טוב יותר מ-ABSIS ומומלצת כסטנדרט
אבחנה מבדלת - סיכום
| מאפיין | PV | BP | LAD | EBA | DH |
|---|---|---|---|---|---|
| גיל | 40-60 | >70 | כל גיל | 40-60 | 20-40 |
| שלפוחית | Flaccid | Tense | Tense (clusters) | Tense (scarring) | Grouped vesicles |
| Nikolsky | + | - | - | +/- | - |
| רירית | 50-70% | 10-25% | 30% | נדיר | נדיר |
| DIF | Intercellular IgG | Linear IgG BMZ | Linear IgA BMZ | Linear IgG BMZ (floor) | Granular IgA dermal papillae |
| ELISA | Dsg1/Dsg3 | BP180/230 | - | Type VII Collagen | tTG/eTG |
| טיפול ראשון | Rituximab | Clobetasol/Doxy | Dapsone | Colchicine | GFD + Dapsone |
★ מסרים עיקריים
📖 מקורות נבחרים
- 1Joly P et al. First-line rituximab combined with short-term prednisone versus prednisone alone for the treatment of pemphigus (RITUX 3). Lancet 2017;389:2031-2040.
- 2Joly P et al. A comparison of oral and topical corticosteroids in patients with bullous pemphigoid (BLISTER trial). N Engl J Med 2002;346:321-327.
- 3Schmidt E et al. Pemphigus. Lancet 2019;394:882-894.
- 4Della Torre R et al. Clinical practice: bullous pemphigoid. N Engl J Med 2012;366:1431-1437.
- 5Murrell DF et al. Definitions and outcome measures for pemphigus. J Am Acad Dermatol 2020;83:327-340.
- 6Zone JJ. Clinical spectrum and pathogenesis of linear IgA bullous dermatosis. J Invest Dermatol 1999;113:612-615.
- 7Kim JH et al. Epidermolysis bullosa acquisita: a comprehensive review. Autoimmun Rev 2023;22:103281.
- 8Amber KT et al. Bullous pemphigoid: updated review of its pathogenesis and novel biomarkers. Front Immunol 2018;9:1459.
- 9Kridin K, Ludwig RJ. The growing incidence of bullous pemphigoid: overview and potential explanations. Front Med 2018;5:220.
- 10Murrell DF et al. Definitions and outcome measures for bullous pemphigoid (BPDAI). J Am Acad Dermatol 2012;66:479-485.