הקדמה
אקנה וולגריס (Acne Vulgaris) היא המחלה הדרמטולוגית השכיחה ביותר בעולם, המשפיעה על כ-85% מהמתבגרים ו-12-22% מהנשים המבוגרות. למרות תפיסה שגויה כ"בעיה קוסמטית," אקנה היא מחלה דלקתית כרונית של יחידת הפילו-סבאציאוס עם השלכות פסיכוסוציאליות משמעותיות - דיכאון, חרדה, ופגיעה בדימוי עצמי. סקירה זו מתמקדת בגישה עדכנית ומעשית לאבחנה וטיפול, עם דגש על פרוטוקולי Isotretinoin, טיפול הורמונלי, ושיקולי פורמולרי ישראלי.
אפידמיולוגיה
- שכיחות: ~85% מגילאי 12-24
- אקנה של המבוגר: 12-22% בנשים, 3% בגברים (מגמת עלייה)
- שיא: גיל 14-17 בנשים, 16-19 בגברים
- 20-30% מהמטופלים יפתחו צלקות - הסיבה המרכזית להפניה מוקדמת
- עלות כלכלית שנתית: >$3 מיליארד בארה"ב בלבד
פתוגנזה - ארבעת עמודי היסוד
1. ייצור יתר של סבום (Seborrhea)
- בלוטות סבאציאוס מגורות ע"י אנדרוגנים (DHT דרך 5α-reductase)
- עלייה ב-IGF-1 (קשורה לדיאטה)
- סבום עודף = סביבה אנאירובית מושלמת ל-C. acnes
- Isotretinoin פועל כאן: מפחית 90% מייצור הסבום
2. היפרקרטוזיס פוליקולרי (Follicular Hyperkeratinization)
- שגשוג יתר של קרטינוציטים אינפונדיבולריים
- יצירת Microcomedone - הנגע הפרימורדיאלי
- IL-1α גורם לקרטיניזציה חריגה
- רטינואידים מקומיים פועלים כאן - נורמליזציה של תהליך הקרטיניזציה
3. קולוניזציה של Cutibacterium acnes
- בקטריה אנאירובית קומנסלית שהופכת פתוגנית
- Phylotype IA1 - הווירולנטי ביותר
- הפעלת TLR-2 על מונוציטים → שחרור IL-1β, TNF-α, IL-8
- הפעלת NLRP3 inflammasome
- הפרשת ליפאזים, פרוטאזות, CAMP factor
- BPO ואנטיביוטיקה פועלים כאן
4. דלקת (Inflammation)
- חידוש מרכזי: דלקת מתרחשת כבר בשלב ה-microcomedone, לפני הנגע הנראה
- Innate immunity: TLR-2, NLRP3, neutrophil recruitment
- Adaptive immunity: Th1 ו-Th17
- IL-17, IFN-γ, IL-1β
- רטינואידים מקומיים ו-BPO בעלי אפקט אנטי-דלקתי ישיר
גורמי סיכון ומחמירים
- גנטיקה - קונקורדנס גבוה בתאומים
- דיאטה - חלב (במיוחד דל-שומן), עומס גליקמי גבוה → העלאת IGF-1
- Microbiome cutis - חוסר איזון בפילוטיפים של C. acnes
- סטרס - CRH (Corticotropin Releasing Hormone) מגרה בלוטות סבאציאוס
- תרופות - סטרואידים, ליתיום, פניטואין, isoniazid, B12
סיווג ודירוג חומרה
סיווג לפי סוג נגעים
- קומדונלית - קומדונים פתוחים (Blackheads) וסגורים (Whiteheads)
- פפולו-פוסטולרית - פפולות ופוסטולות דלקתיות
- נודולו-ציסטית - נודולים עמוקים (≥5mm), ציסטות, סיכון גבוה לצלקות
מדדי חומרה
- GEA (Global Evaluation Acne): 0-4 (0=ללא, 4=קשה מאוד)
- IGA (Investigator Global Assessment): 0-4
- GAGS (Global Acne Grading System): ציון מספרי לפי אזור ונגעים
- ספירת נגעים - comedones, papules, pustules, nodules
הערכת צלקות
- ECCA score (Echelle de Cotation des Cicatrices d'Acné)
- סוגי צלקות: Ice pick, Boxcar, Rolling, Hypertrophic, Keloid
- הופעת צלקות = אינדיקציה להסלמה טיפולית מיידית!
טיפול - אלגוריתם מדורג
אקנה קלה (קומדונלית)
רטינואידים מקומיים - עמוד התווך:
- Adapalene 0.1% - הנסבל ביותר, קו ראשון
- Adapalene 0.3% - יעילות גבוהה יותר
- Tretinoin 0.025-0.05% - קלאסי, יעיל
- Trifarotene 0.005% (Aklief) - רטינואיד דור 4, RAR-γ סלקטיבי
- היחיד שאושר לאקנה של הגב/חזה/כתפיים
- סבילות טובה
- לא בסל הישראלי (2026)
Benzoyl Peroxide (BPO):
- אנטי-בקטריאלי ללא יצירת עמידות
- 2.5%, 5%, 10% (2.5% יעיל כמו 10% עם פחות גירוי)
- Short-contact therapy (5-10 דקות) להפחתת גירוי
- Wash formulation - יעיל ונסבל יותר
שילוב מועדף:
- Adapalene 0.1% + BPO 2.5% (Epiduo) - הכי נחקר ויעיל
- Adapalene 0.3% + BPO 2.5% (Epiduo Forte)
אקנה בינונית (פפולו-פוסטולרית)
טיפול מקומי משולב:
- Retinoid + BPO + Clindamycin מקומי
- תמיד Clindamycin עם BPO - למניעת עמידות!
- Fixed combinations: Clindamycin/BPO (Duac, Benzaclin)
אנטיביוטיקה סיסטמית:
- Doxycycline 100mg × 1-2/day - קו ראשון סיסטמי
- אנטי-דלקתי + אנטי-בקטריאלי
- 50mg = sub-antimicrobial, anti-inflammatory בלבד
- תופעות: פוטוסנסיטיביות, GI, esophageal ulcer, וגיניטיס
- Minocycline 100mg/day - אלטרנטיבה
- תופעות: סחרחורת, פיגמנטציה, DRESS (נדיר), lupus-like
- Sarecycline (Seysara) - טטרציקלין צר-ספקטרום
- פחות השפעה על GI flora ופחות פוטוסנסיטיביות
- לא בסל הישראלי (2026)
- הגבלה ל-3-4 חודשים! + Retinoid מקומי לתחזוקה
Dapsone gel 5-7.5%:
- יעיל באקנה דלקתית, במיוחד בנשים מבוגרות
- לא בסל הישראלי
אקנה קשה (נודולו-ציסטית) - Isotretinoin
פרוטוקול Isotretinoin מעודכן:
#### מינון
- מינון סטנדרטי: 0.5-1.0 mg/kg/day
- מינון נמוך (מועדף כיום): 0.25-0.5 mg/kg/day
- פחות תופעות לוואי
- ציות גבוה יותר
- יעילות דומה אם מנה מצטברת מושגת
- מנה מצטברת מטרה: 120-150 mg/kg
#### ביו-זמינות
- ספיגה מוגברת ב-40% עם ארוחה עשירה בשומן
- Lidose formulation - ספיגה אחידה ללא תלות באוכל
#### מעקב מעבדתי
| בדיקה | Baseline | חודש 1 | כל 2-3 חודשים |
|---|---|---|---|
| β-hCG (נשים) | ✓ | ✓ | ✓ (חודשי) |
| CBC | ✓ | ✓ | ✓ |
| LFT (AST, ALT) | ✓ | ✓ | ✓ |
| Lipid panel (TG, Cholesterol) | ✓ | ✓ | ✓ |
| Glucose | ✓ | לפי צורך | לפי צורך |
#### מניעת הריון
- שתי שיטות מניעה בו-זמנית (או אבסטיננציה)
- התחלה חודש לפני טיפול, בזמן טיפול, חודש אחרי
- שתי בדיקות הריון שליליות לפני התחלה
- בדיקת הריון חודשית
- בישראל: טופס הסכמה מדעת, אין מערכת iPLEDGE כמו בארה"ב
#### ניהול תופעות לוואי
- יובש שפתיים (100%): Aquaphor/Vaseline, שתייה מרובה
- יובש עור: קרם לחות מרובה שומן × 2/day
- יובש עיניים: דמעות מלאכותיות, הימנעות מעדשות מגע
- כאבי שרירים/מפרקים: הפחתת פעילות גופנית אינטנסיבית
- יובש אף/אפיסטקסיס: Vaseline בנחיריים
- Initial flare: מתן Prednisone 0.5mg/kg × 2-3 שבועות + התחלת Isotretinoin במינון נמוך
#### מצב רוח ודיכאון
- אין קשר סיבתי מוכח בין Isotretinoin לדיכאון/אובדנות
- מחקרים גדולים מראים שיפור במצב רוח עם שיפור האקנה
- יש לבצע סקירה של מצב רוח בכל ביקור (שגרת מעקב סבירה)
#### שיעורי הצלחה
- ריפוי לאחר קורס אחד: 60-80%
- חזרה (דורש קורס נוסף): 20-30%
- גורמי סיכון לחזרה: גיל צעיר (<16), אקנה של הגוף, אנדוקרינופתיה
טיפול הורמונלי (נשים)
COCs (Combined Oral Contraceptives):
- Ethinyl Estradiol + Drospirenone (Yasmin, Yaz) - מועדף
- Ethinyl Estradiol + Cyproterone Acetate (Diane-35) - anti-androgen חזק
- EE + Norgestimate (Ortho Tri-Cyclen) - מאושר FDA לאקנה
- מנגנון: הורדת אנדרוגנים חופשיים דרך SHBG, עיכוב 5α-reductase שחלתי
- זמן עד תגובה: 3-6 חודשים
Spironolactone:
- Anti-androgen: חוסם Androgen Receptor + מעכב 5α-reductase
- מינון: 50-200mg/day (התחלה ב-50mg, עלייה הדרגתית)
- יעיל במיוחד באקנה הורמונלית (קו לסת, צוואר, דלקתית)
- בטוח לשימוש ארוך-טווח בנשים צעירות בריאות
- תופעות: היפרקלמיה (נדיר בצעירות בריאות), אי-סדירות וסתית, רגישות בשדיים
- ניטור K+ בהתחלה - אין צורך בניטור שגרתי בנשים <45 בריאות (AAD 2020)
- שילוב עם COC אידיאלי (מניעת הריון + סינרגיה)
- בסל הישראלי: כן (off-label לאקנה)
Clascoterone 1% cream (Winlevi):
- Anti-androgen מקומי ראשון שאושר (FDA 2020)
- חוסם Androgen Receptor ישירות בבלוטת הסבום
- מאושר לגברים ולנשים (≥12) - יתרון מול טיפולים הורמונליים סיסטמיים
- מריחה × 2/day
- ORR דומה ל-BPO+Adapalene
- לא בסל הישראלי (2026)
טיפול תחזוקה (קריטי!)
- רטינואיד מקומי - עמוד התווך
- Adapalene ± BPO
- ללא אנטיביוטיקה (מקומית או סיסטמית) בתחזוקה!
- משך: לפחות 12 חודשים, לעתים שנים
טיפול בצלקות אקנה
| סוג צלקת | טיפולים מועדפים |
|---|---|
| Ice pick | TCA CROSS (70-100%), Punch excision |
| Boxcar (רדודה) | Fractional CO₂/Er:YAG laser, Chemical peels |
| Boxcar (עמוקה) | Punch excision, Subcision + filler |
| Rolling | Subcision, Microneedling, Fractional laser |
| Hypertrophic/Keloid | Intralesional TAC, Silicone, PDL |
סטטוס בסל הבריאות הישראלי - פורמולרי
| תרופה | סטטוס | הערות |
|---|---|---|
| Isotretinoin (Roaccutane) | בסל ללא הגבלות | דורש מרשם רופא עור |
| Adapalene 0.1% (Differin) | בסל ללא הגבלות | - |
| Tretinoin 0.025-0.05% | בסל ללא הגבלות | - |
| Clindamycin 1% מקומי | בסל ללא הגבלות | - |
| Doxycycline | בסל ללא הגבלות | - |
| Minocycline | בסל ללא הגבלות | - |
| BPO (Benzoyl Peroxide) | OTC, לא בסל | זמין ללא מרשם |
| Adapalene + BPO (Epiduo) | בסל (תלוי קופה) | בחלק מהקופות |
| Spironolactone | בסל (off-label לאקנה) | - |
| Trifarotene (Aklief) | לא בסל (2026) | - |
| Clascoterone (Winlevi) | לא בסל (2026) | - |
| Sarecycline (Seysara) | לא בסל (2026) | - |
💡 פנינות קליניות (Clinical Pearls)
✦"הרטינואיד מחמיר לי את האקנה" - Retinoid flare שכיח בשבועות 2-4. הכינו את המטופל מראש: "תהיה החמרה זמנית - זה סימן שזה עובד. בשבוע 6-8 תראה שיפור." תיאום ציפיות = ציות.
✦אנטיביוטיקה מקומית כמונותרפיה = טעות - תמיד עם BPO! מונותרפיה גורמת לעמידות של C. acnes תוך 6-8 שבועות. אם אין BPO בסל, לפחות wash formulation OTC.
✦Isotretinoin במינון נמוך הוא הסטנדרט החדש - 0.25-0.5 mg/kg/day נסבל טוב יותר, ציות גבוה יותר, ופחות initial flare. הקורס ארוך יותר (8-10 חודשים) אך התוצאות דומות.
✦Spironolactone - כלי חסר לנשים עם אקנה הורמונלית - אקנה בקו לסת, חזרה לאחר Isotretinoin, התלקחות פרה-מנסטרואלית. 50mg ב-4-6 שבועות ← 100mg. בטוח ויעיל.
✦"מותר לי לאכול שוקולד?" - התשובה המדעית: אין ראיות חזקות נגד שוקולד ספציפית. יש ראיות נגד חלב (בעיקר דל-שומן) ועומס גליקמי גבוה. המלצה: הפחתת ממתקים ומוצרי חלב ל-4 שבועות ניסיון.
✦קרם הגנה = חובה - לכל מטופל אקנה: א) פוטוסנסיטיביות מ-Doxycycline ורטינואידים, ב) מניעת PIH, במיוחד בפוטוטיפים IV-VI. קרם הגנה light / mattifying / non-comedogenic.
✦אל תחכו עם Isotretinoin כשיש צלקות - "Better too early than too late." הופעת צלקת ראשונה = שקלו Isotretinoin. מניעת צלקות > טיפול בצלקות.
✦טיפול תחזוקה = המפתח למניעת חזרה - Adapalene (± BPO) לטווח ארוך. ללא תחזוקה, 50%+ יחזרו. עם תחזוקה, <20%.
📖 מקורות נבחרים
- 1Zaenglein AL et al. Guidelines of care for the management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol 2016;74(5):945-973.
- 2Tan AU et al. A review of diagnosis and treatment of acne in adult female patients. Int J Womens Dermatol 2018;4(2):56-71.
- 3Barbieri JS et al. Approaches to limit systemic antibiotic use in acne. J Am Acad Dermatol 2019;80(2):538-549.
- 4Hebert A et al. Efficacy and Safety of Topical Clascoterone Cream, 1%, for Treatment in Patients With Facial Acne. JAMA Dermatol 2020;156(6):621-630.
- 5Leyden JJ et al. Why Topical Retinoids Are Mainstay of Therapy for Acne. Dermatol Ther (Heidelb) 2017;7(3):293-304.
- 6Thiboutot D et al. New insights into the management of acne: an update from the Global Alliance to Improve Outcomes in Acne Group. J Am Acad Dermatol 2009;60(5 Suppl):S1-S50.
- 7Moore A et al. Long-term safety and efficacy of trifarotene 50 μg/g cream for moderate facial and truncal acne. J Am Acad Dermatol 2021;84(6):1594-1601.