הקדמה
סרקואידוזיס ומחלת בהצ'ט הן שתי מחלות סיסטמיות בעלות ביטויים עוריים בולטים הדורשים מהדרמטולוג יכולת אבחנה מדויקת. סרקואידוזיס היא מחלה גרנולומטוטית מולטי-סיסטמית בלתי ידועה האטיולוגיה, בעוד מחלת בהצ'ט היא וסקוליטיס סיסטמית המערבת כלי דם בכל הגדלים. לשתי המחלות ביטויים עוריים מגוונים שעשויים להוות את הסימן הראשון למחלה.
חלק א': סרקואידוזיס עורי (Cutaneous Sarcoidosis)
אפידמיולוגיה
- שכיחות: 10-40 לכל 100,000 בהתאם לאוכלוסייה
- מעורבות עורית: 25-35% מכלל חולי סרקואידוזיס
- גיל שיא: 25-35 שנים, שיא נוסף בנשים מעל גיל 50
- אתניות: שכיחות גבוהה פי 3-4 באפרו-אמריקאים ובסקנדינבים
פתוגנזה
הגרנולומה הסרקואידית מורכבת מאוסף מאורגן של מקרופאגים מופעלים (epithelioid histiocytes) ותאי ענק מולטינוקלאריים (Langhans-type giant cells), מוקפים בטבעת של לימפוציטים מסוג CD4+ T cells. בשונה מ-TB, הגרנולומות הן non-caseating - ללא נמק גבינתי מרכזי.
- תגובה חיסונית: Th1/Th17-driven עם עלייה ב-TNF-α, IFN-γ ו-IL-12
- Anergy: חוסר תגובה לאנטיגנים עוריים (tuberculin) למרות דלקת גרנולומטוטית פעילה
- גנטיקה: HLA-DRB10301 קשור לתסמונת Löfgren, HLA-DRB11501 למחלה כרונית
ביטויים עוריים
#### ביטויים ספציפיים (עם גרנולומות בביופסיה)
| ביטוי | תיאור קליני | משמעות |
|---|---|---|
| פפולות ונודולות | פפולות בצבע אדום-חום עד סגול, 1-10 מ"מ, בעיקר בפנים | השכיח ביותר (30-50%) |
| פלאקים | פלאקים סגולים-חומים מוגבהים, עגולים או טבעתיים | מחלה כרונית |
| Lupus pernio | פלאקים סגולים-כחלחלים באף, לחיים, אוזניים ואצבעות | מחלה כרונית חמורה, מעורבות ריאתית |
| Scar sarcoidosis | הסננת גרנולומות לתוך צלקות ישנות | סימן מוקדם למחלה |
| Subcutaneous (Darier-Roussy) | נודולות תת-עוריות חסרות כאב | 1-6% מהמקרים |
#### ביטויים לא-ספציפיים
- Erythema nodosum - הביטוי העורי הלא-ספציפי השכיח ביותר, ללא גרנולומות בביופסיה
- Erythema multiforme-like - נדיר
- Calcinosis cutis - נדיר, בהקשר של היפרקלצמיה
> פרל קליני: Lupus pernio הוא סמן למחלה סיסטמית חמורה - 75% מהחולים עם lupus pernio סובלים ממעורבות ריאתית כרונית, ו-50% ממעורבות של דרכי נשימה עליונות. מופע זה דורש בירור סיסטמי מלא וטיפול אגרסיבי.
אבחנה
- ביופסיה: גרנולומות non-caseating היא אבן הפינה - naked granulomas (מעט לימפוציטים בפריפריה)
- צביעות מיוחדות: AFB ו-GMS שליליות (לשלילת זיהום)
- בדיקות דם: ACE מוגבר (60%), היפרקלצמיה, לימפופניה
- הדמיה: צילום חזה / CT (לימפאדנופתיה הילרית בילטרלית ב-50%)
- PFTs: דפוס רסטריקטיבי
אבחנה מבדלת
| מחלה | הבדלה |
|---|---|
| TB cutis | גרנולומות caseating, AFB חיובי |
| Foreign body granuloma | חומר זר בפולריזציה |
| Granuloma annulare | מוצין בין קולגן, ללא מעורבות סיסטמית |
| Cutaneous Crohn | הקשר GI, גרנולומות דומות |
טיפול
קו ראשון - מחלה מוגבלת:
- סטרואידים מקומיים חזקים (Clobetasol) או הזרקה תוך-נגעית (Triamcinolone 5-10 mg/mL)
- Tacrolimus 0.1% - לאזור הפנים
קו שני - מחלה נרחבת או lupus pernio:
- Hydroxychloroquine 200-400 mg/d - קו ראשון סיסטמי
- Methotrexate 10-25 mg/שבוע - יעיל במיוחד ב-lupus pernio
- Prednisone 0.5-1 mg/kg/d - לטיפול חריף, גמילה הדרגתית
קו שלישי:
- Adalimumab / Infliximab - anti-TNF, למחלה עמידה
- Apremilast - מעכב PDE4, עדויות הולכות וגדלות
- Thalidomide - יעיל אך מוגבל בשל תופעות לוואי (נוירופתיה)
> פרל קליני: תסמונת Löfgren (EN + לימפאדנופתיה הילרית בילטרלית + חום + ארתרלגיה) נושאת פרוגנוזה מצוינת עם רמיסיה ספונטנית ב-90% תוך שנתיים. ברוב המקרים אין צורך בטיפול אימונוסופרסיבי.
חלק ב': מחלת בהצ'ט (Behçet Disease)
אפידמיולוגיה
- שכיחות: גבוהה לאורך "דרך המשי" - טורקיה (420/100,000), איראן, יפן, ישראל
- גיל שיא: 20-40 שנים
- מין: חומרת מחלה גבוהה יותר בגברים
- גנטיקה: HLA-B51 חיובי ב-50-80% מהחולים
קריטריונים אבחנתיים (ISG 1990 / ICBD 2014)
ISG - חובה: אפתות אורליות חוזרות (≥3 פעמים בשנה)
+ 2 מתוך:
- כיבים גניטליים חוזרים
- נגעים עיניים (uveitis קדמי/אחורי, vasculitis רטינלי)
- נגעים עוריים (EN-like, pseudofolliculitis, papulopustular)
- Pathergy test חיובי
ביטויים עוריים
אפתות אורליות:
- מופיעות ב-97-100% מהחולים, לעיתים קרובות הסימן הראשון
- Minor aphthae (<10 מ"מ) - השכיחות ביותר, נרפאות תוך 1-2 שבועות
- Major aphthae (>10 מ"מ) - כואבות, נרפאות עם צלקת
- Herpetiform - אשכולות של כיבים קטנים
כיבים גניטליים:
- ב-60-90% מהחולים
- בגברים: סקרוטום (שכיח), פין
- בנשים: וולווה, וגינה
- נרפאים עם צלקת - סימן אבחנתי חשוב
נגעים פפולו-פוסטולריים:
- Pseudofolliculitis - פפולות ופפולו-פוסטולות דמויות אקנה
- ההתפלגות: גב, חזה, גפיים (לא הפנים - בניגוד לאקנה)
Erythema nodosum-like:
- שכיח יותר בנשים
- היסטופתולוגיה: panniculitis עם vasculitis של כלי דם קטנים (בשונה מ-EN קלאסי)
Pathergy test:
- הזרקת מחט סטרילית תת-עורית
- קריאה לאחר 24-48 שעות
- חיובי: פפולה או פוסטולה ≥2 מ"מ
- רגישות: 50-70% (אזור ים תיכון), 5-30% (מערב)
> פרל קליני: ההבדלה בין Erythema nodosum-like של בהצ'ט ל-EN קלאסי חשובה: בבהצ'ט יש vasculitis של כלי דם קטנים בביופסיה, הנגעים עשויים להשאיר היפרפיגמנטציה, וייתכנו ulceration - מאפיינים שאינם אופייניים ל-EN קלאסי.
מעורבות סיסטמית
| מערכת | שכיחות | ביטויים |
|---|---|---|
| עיניים | 50-70% | Anterior/posterior uveitis, retinal vasculitis |
| מפרקים | 50% | Oligoarthritis לא-הרסנית |
| כלי דם | 15-40% | DVT, אנוריזמות עורקיות, Budd-Chiari |
| CNS (Neuro-Behçet) | 5-10% | Meningoencephalitis, sinus thrombosis |
| GI | 10-15% | כיבים במעי, דמוי Crohn |
טיפול
אפתות אורליות - קו ראשון:
- Topical corticosteroids - Triamcinolone orabase
- Colchicine 1-2 mg/d - מניעה ראשונית
- Sucralfate suspension - הקלה סימפטומטית
מחלה עורית-רירית מתונה:
- Colchicine 1-2 mg/d - יעיל לאפתות ו-EN
- Dapsone 100 mg/d - לנגעים פפולו-פוסטולריים
- Apremilast 30 mg x2/d - אושר ע"י FDA לאפתות אורליות בבהצ'ט (2019)
מחלה חמורה (עיניים, כלי דם, CNS):
- Azathioprine 2.5 mg/kg/d - קו ראשון למעורבות עינית
- Cyclosporine 3-5 mg/kg/d - uveitis עמיד
- Anti-TNF: Infliximab / Adalimumab - מחלה עינית ו-CNS עמידים
- Cyclophosphamide - מעורבות כלי דם גדולים
> פרל קליני: Apremilast (Otezla) אושר ב-2019 לטיפול באפתות אורליות של בהצ'ט - הטיפול הראשון שאושר ספציפית לאינדיקציה זו. מחקר RELIEF הראה ירידה משמעותית במספר האפתות ובכאב.
★ מסרים עיקריים
- 1סרקואידוזיס עורי דורש ביופסיה עם גרנולומות non-caseating ושלילת זיהום - "סרקואידוזיס היא אבחנה של שלילה"
- 2Lupus pernio מהווה סמן למחלה סיסטמית כרונית ודורש טיפול אגרסיבי
- 3מחלת בהצ'ט מאובחנת קלינית לפי קריטריונים - אין בדיקה סרולוגית ספציפית
- 4Pathergy test חיובי מאוד ספציפי לבהצ'ט אך רגישות משתנה גאוגרפית
📖 מקורות
- 1Wanat KA, Rosenbach M. Cutaneous sarcoidosis. Clin Dermatol. 2015;33(4):432-438.
- 2Haimovic A, Sanchez M, Engel J. Sarcoidosis: a comprehensive review. J Am Acad Dermatol. 2012;66(5):699.e1-18.
- 3Baughman RP, Teirstein AS, Judson MA, et al. Case-control etiologic study of sarcoidosis (ACCESS). J Reticuloendothel Soc. 2003;73(3):268-272.
- 4Marchell RM, Judson MA. Cutaneous sarcoidosis. Semin Respir Crit Care Med. 2010;31(4):442-451.
- 5Sakane T, Takeno M, Suzuki N, Inaba G. Behçet's disease. N Engl J Med. 1999;341(17):1284-1291.
- 6Hatemi G, Christensen R, Bang D, et al. 2018 update of the EULAR recommendations for the management of Behçet's syndrome. Ann Rheum Dis. 2018;77(6):808-818.
- 7Yazici H, Seyahi E, Hatemi G, Yazici Y. Behçet syndrome: a contemporary view. Nat Rev Rheumatol. 2018;14(2):107-119.
- 8Hatemi G, Mahr A, Ishigatsubo Y, et al. Trial of apremilast for oral ulcers in Behçet's syndrome. N Engl J Med. 2019;381(20):1918-1928.
- 9International Study Group for Behçet's Disease. Criteria for diagnosis of Behçet's disease. Lancet. 1990;335(8697):1078-1080.
- 10Valeyre D, Prasse A, Nunes H, et al. Sarcoidosis. Lancet. 2014;383(9923):1155-1167.
- 11Judson MA. The treatment of skin sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med. 2021;27(5):478-484.