הפרעות לימפופרוליפרטיביות עוריות הקשורות בווירוסים

הקדמה

הפרעות לימפופרוליפרטיביות עוריות הקשורות בווירוסים (Viral-Induced Cutaneous Lymphoproliferative Disorders) מהוות קבוצה מגוונת של מצבים הנעים בין תהליכים שפירים וראקטיביים לבין לימפומות אגרסיביות. הבנת הקשר בין וירוסים ספציפיים לבין הפרעות לימפופרוליפרטיביות חיונית לאבחנה מדויקת ולטיפול הולם.

סקירת CME זו מתוך JAAD (Plaza et al., 2023) מציגה סקירה מקיפה של ההפרעות הלימפופרוליפרטיביות העוריות הקשורות בווירוסים העיקריים: Epstein-Barr virus (EBV), Human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV-1), Human herpesvirus 8 (HHV-8/KSHV), ו-HIV. הסקירה מדגישה את המאפיינים הקליניים, הפתולוגיים והטיפוליים הייחודיים לכל יישות.

הנושא רלוונטי במיוחד בעידן של טיפולים אימונוסופרסיביים מתקדמים ביולוגיים, שעלולים להפעיל מחדש וירוסים לטנטיים ולגרום להופעת הפרעות לימפופרוליפרטיביות.

אפידמיולוגיה ופתופיזיולוגיה

EBV-associated Lymphoproliferative Disorders:

EBV מדביק למעלה מ-90% מהאוכלוסייה העולמית ונשאר לטנטי ב-B lymphocytes. בתנאים של דיכוי חיסוני או predisposition גנטית, EBV יכול לגרום להפרעות לימפופרוליפרטיביות:

• EBV-positive mucocutaneous ulcer (EBVMCU): אולקוסים מוגבלים בעור או בריריות, שכיחים במטופלים מעל גיל 60 או במדוכאי חיסון. פתולוגית, נגעים מכילים תאי Reed-Sternberg-like חיוביים ל-EBER.
• Hydroa vacciniforme-like LPD (HV-LPD): ספקטרום של מחלה מ-classic HV (שפיר) ל-HV-like lymphoma (ממאיר). נגעים vesiculonecrotic באזורים חשופים לשמש. שכיח בילדים ממוצא אסייתי ולטיני-אמריקאי. קשור ל-EBV-infected cytotoxic T-cells או NK cells.
• Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type: לימפומה אגרסיבית הקשורה באופן אוניברסלי ל-EBV. מופיעה בעיקר ב-midline facial structures (חלל האף, הסינוסים, החיך). שכיחה באסיה ובדרום אמריקה.

HTLV-1 associated:

HTLV-1 אנדמי ביפן, הקריביים, דרום אמריקה, ואפריקה. הווירוס מדביק CD4+ T-cells ולאחר תקופת חביון של 20-30 שנה עלול לגרום ל-Adult T-cell Leukemia/Lymphoma (ATLL). ביטויים עוריים מופיעים ב-50% מהמקרים ועשויים להיות הסימן הראשון למחלה.

HHV-8 associated:

HHV-8 (Kaposi Sarcoma-associated Herpesvirus - KSHV) הוא הגורם ל-Kaposi sarcoma (KS) בכל צורותיו. HHV-8 מקודד ל-viral oncoproteins כולל v-cyclin, v-FLIP, ו-LANA, המעודדים proliferation תאית ומעכבים apoptosis. הווירוס גם מקודד ל-viral IL-6 ו-VEGF homologues המעודדים angiogenesis.

אבחנה

EBV-positive mucocutaneous ulcer:

• קלינית: אולקוסים בודדים או מעטים בעור, חלל הפה, או GI tract
• הופעה בהקשר של: גיל מבוגר (age-related immunosenescence), אימונוסופרסיה (methotrexate, azathioprine, cyclosporine), או iatrogenic
• פתולוגיה: infiltrate פולימורפי עם Hodgkin-like cells, EBER-positive
• אבחנה מבדלת חשובה: Classic Hodgkin lymphoma, DLBCL - ההבדל העיקרי הוא שב-EBVMCU המחלה מוגבלת לאתר אחד

Hydroa vacciniforme-like LPD:

• קלינית: פפולו-וזיקולות ונגעים נקרוטיים באזורים חשופים לשמש (פנים, ידיים, אוזניים)
• מופיעה בדרך כלל בילדים ומתבגרים
• פתולוגיה: infiltrate לימפוציטי עם atypia משתנה, EBER-positive
• סיווג: classic HV (שפיר, self-limited) vs. severe/systemic HV-like LPD (פרוגנוזה גרועה)

ATLL:

• ארבעה תת-סוגים: acute, lymphomatous, chronic, smoldering
• עורי: erythroderma, papules/nodules מפושטים, tumors, purpura
• Flower cells (multilobated nuclei) ב-peripheral smear
• סרולוגיה: HTLV-1 antibodies חיוביות
• Immunophenotype: CD4+CD25+CCR4+ עם אובדן CD7

Kaposi Sarcoma:

• ארבע צורות: Classic (גברים מבוגרים, Mediterranean), Endemic (אפריקה), Iatrogenic (מושתלי איברים), AIDS-associated
• קלינית: macules, patches, plaques, nodules בגוון סגול-אדום עד חום
• פתולוגיה: spindle cell proliferation עם slit-like vascular spaces, HHV-8 LANA-positive
• Staging: בודד vs. מפושט, ביטויים מערכתיים

שאלות ותשובות - Q&A

שאלה 1: כיצד מבדילים בין EBV-positive mucocutaneous ulcer ל-Diffuse Large B-cell Lymphoma?

ההבדלה היא קריטית מכיוון שה-prognosis והטיפול שונים מהותית. EBVMCU מאופיין ב: (1) מחלה מוגבלת לאתר בודד (עור, ריריות, GI) ללא מעורבות מערכתית; (2) מעקב staging שלילי (CT/PET ללא lymphadenopathy או מעורבות איברית); (3) הקשר ברור לדיכוי חיסוני או גיל מבוגר; (4) פתולוגית - infiltrate פולימורפי עם T-cells, histiocytes, ו-Hodgkin-like cells (לא monomorphic); (5) נטייה להפוגה ספונטנית בהפחתת אימונוסופרסיה. DLBCL, לעומת זאת, מציג מחלה מפושטת, infiltrate מונומורפי, ודורש כימותרפיה מערכתית.

שאלה 2: מהם הגורמים הקובעים את הפרוגנוזה ב-Hydroa vacciniforme-like LPD?

הפרוגנוזה תלויה בחומרת המחלה ובגיל ההופעה. Classic HV (שפיר) מאופיין בנגעים מוגבלים לאזורים חשופים לשמש, אין מעורבות מערכתית, והמחלה נוטה להשתפר עם הגיל. Severe/systemic HV-like LPD מאופיין ב: (1) נגעים גם באזורים לא חשופים; (2) hepatosplenomegaly; (3) pancytopenia; (4) elevated EBV viral load בדם; (5) hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH). גורמי פרוגנוזה שלילית כוללים: hepatic dysfunction, thrombocytopenia, high EBV DNA level, ו-T-cell phenotype (לעומת NK-cell). הישרדות 5 שנים ב-severe form היא 50%.

שאלה 3: כיצד מתבטא ATLL בעור ומה האבחנה המבדלת?

ATLL מתבטא בעור במגוון צורות: (1) Erythroderma (הנפוצה ביותר ב-acute type); (2) פפולות ונודולים מפושטים; (3) plaques שטוחים הדומים ל-mycosis fungoides; (4) tumors; (5) purpura; (6) papulosquamous lesions. האבחנה המבדלת כוללת: mycosis fungoides (MF), Sezary syndrome, CTCL אחרים, drug eruptions, ו-psoriasis. ההבדלה מ-MF קריטית: ATLL מאופיין ב-CD25 expression גבוה, CCR4 positivity, CD7 loss, ו-HTLV-1 serology חיובית. Flower cells ב-peripheral smear הם pathognomonic. הפרוגנוזה של ATLL חמורה משמעותית מ-MF.

שאלה 4: מהו הטיפול ב-Kaposi sarcoma במושתלי איברים?

הטיפול ב-iatrogenic KS במושתלים מבוסס על מספר עקרונות: (1) הפחתת אימונוסופרסיה - הצעד הראשון והחשוב ביותר, בתיאום עם רופא המושתל; (2) המרה ל-mTOR inhibitors (sirolimus/everolimus) - מעבר מ-calcineurin inhibitors ל-sirolimus הראה שיעורי רגרסיה של 50-80% של KS תוך שמירה על תפקוד השתל; (3) טיפול מקומי לנגעים בודדים: radiation therapy (אפקטיבי ב-90%), cryotherapy, intralesional vinblastine; (4) כימותרפיה סיסטמית למחלה מפושטת: liposomal doxorubicin כקו ראשון; (5) pomalidomide הראה יעילות כטיפול קו שני. ניטור HHV-8 viral load עשוי לסייע במעקב אחר תגובה לטיפול.

שאלה 5: מהו תפקיד ה-immunotherapy בטיפול בהפרעות לימפופרוליפרטיביות ויראליות?

Immunotherapy צוברת תפקיד חשוב: (1) ב-KS: pembrolizumab הראה שיעור תגובה של 70% ב-AIDS-associated KS במחקר Phase II, עם תגובות ארוכות טווח. PD-L1 expression מוגבר ב-KS תומך בגישה זו; (2) ב-EBV-related LPD: EBV-specific cytotoxic T-lymphocytes (CTL) therapy נבדקת במסגרת מחקרית; (3) ב-ATLL: mogamulizumab (anti-CCR4 monoclonal antibody) אושר ביפן ובארה"ב ל-relapsed ATLL עם שיעור תגובה עורית של 50%; (4) ב-NK/T-cell lymphoma: pembrolizumab הראה תוצאות מעודדות ב-relapsed disease. עם זאת, יש זהירות בשימוש ב-checkpoint inhibitors במושתלי איברים בשל סיכון לדחיית שתל.

רלוונטיות לישראל

בישראל, Classic Kaposi sarcoma שכיח יחסית באוכלוסייה ממוצא ים-תיכוני (יהודים ממוצא אשכנזי ומזרחי), עם שיעורים גבוהים יותר מאשר בצפון אירופה. HTLV-1 נדיר בישראל אך יש לזכור אותו באבחנה מבדלת של CTCL במהגרים מאזורים אנדמיים (אתיופיה, הקריביים). EBV-related LPD רלוונטי במיוחד לאור מספר ההשתלות הגבוה בישראל והשימוש הנרחב בתרופות אימונוסופרסיביות. מעבדות פתולוגיה בישראל מבצעות EBER ISH באופן שגרתי, מה שמאפשר אבחנה מדויקת. שיתוף פעולה בין דרמטולוגים, המטו-אונקולוגים ופתולוגים חיוני לניהול מיטבי של מצבים אלו.

מקור

Plaza JA, et al. Viral-induced cutaneous lymphoproliferative disorders. Journal of the American Academy of Dermatology. 2023.