מלנומה בעור כהה: אפידמיולוגיה, מאפיינים קליניים ופערים בתוצאות

הקדמה

למרות ששכיחות המלנומה נמוכה יותר באוכלוסיות עם עור כהה (Fitzpatrick IV-VI), שיעורי התמותה גבוהים משמעותית בשל אבחנה מאוחרת ואי-מודעות. מלנומה בעור כהה מציגה דפוס אפידמיולוגי, קליני, ומולקולרי שונה מזה של מלנומה באוכלוסייה הלבנה.

סקירת CME זו מתוך JAAD (Brunsgaard et al., 2023) מציגה עדכון מקיף על מלנומה ב-skin of color, כולל אתגרי אבחנה, ממצאי דרמוסקופיה ייחודיים, פרופיל מולקולרי, ופערים בתוצאות. הסקירה מדגישה את החשיבות של awareness וחינוך הן של רופאים והן של מטופלים.

הנושא רלוונטי במיוחד לפרקטיקה הדרמטולוגית בעידן של אוכלוסיות מגוונות, שבו הדפוסים ה"קלאסיים" של מלנומה (ABCDE criteria) עלולים שלא לספק כלי אבחנתי מספיק.

אפידמיולוגיה ופתופיזיולוגיה

נתונים אפידמיולוגיים:

• שכיחות מלנומה באפרו-אמריקאים: 1/100,000, לעומת 25/100,000 בלבנים
• למרות השכיחות הנמוכה, שיעור ההישרדות ל-5 שנים: 71% באפרו-אמריקאים לעומת 90% בלבנים
• Hispanic/Latino: שיעורי הישרדות ביניים (82%)
• אבחנה בשלב מתקדם: 52% מהמלנומות בשחורים מאובחנות ב-regional/distant stage, לעומת 16% בלבנים

התפלגות אנטומית:

• Acral lentiginous melanoma (ALM): 36-72% מהמלנומות בעור כהה (כפות רגליים, כפות ידיים, מיטת הציפורן)
• Mucosal melanoma: שכיחות יחסית גבוהה יותר
• Non-acral cutaneous melanoma: שכיח יותר בגפיים תחתונות
• Melanoma of the sole: האתר השכיח ביותר ב-ALM

פתופיזיולוגיה:

• ALM אינו קשור ל-UV exposure באופן משמעותי - שונה מ-superficial spreading melanoma
• מוטציות KIT שכיחות ב-ALM (10-36%) ובmucosal melanoma
• BRAF V600E mutations נדירות ב-ALM (15%) לעומת 50% ב-cutaneous melanoma בלבנים
• NRAS mutations: 10-15% ב-ALM
• Chromosomal aberrations: amplification of cyclin D1 (CCND1) ו-CDK4 שכיחות ב-ALM
• מנגנון ייחודי: chronic mechanical stress ו-trauma ל-acral sites עשויים לתרום לפתוגנזה

אבחנה

מאפיינים קליניים של ALM:

• כתם או רובד פיגמנטי אסימטרי על כף רגל, כף יד, או מיטת ציפורן
• גבולות לא סדירים עם variation בצבע (חום, שחור, אפור, כחול)
• השתנות הדרגתית בגודל וצבע
• בשלב מתקדם: נודול או כיב

דרמוסקופיה של נגעים אקרליים:

• Parallel ridge pattern: פיגמנטציה לאורך ה-sulci (ridges) של העור - סימן ספציפי ביותר למלנומה אקרלית (sensitivity 86%, specificity 99%)
• Parallel furrow pattern: פיגמנטציה לאורך ה-furrows (חריצים) - דפוס שפיר (melanocytic nevus)
• Lattice-like pattern: שפיר
• Fibrillar pattern: שפיר
• Multi-component pattern: דפוס מורכב חשוד הכולל מספר מבנים - מעלה חשד למלנומה
• Irregular diffuse pigmentation: פיגמנטציה לא סדירה ללא דפוס מוגדר - חשוד

Subungual melanoma:

• Hutchinson sign: פיגמנטציה של proximal nail fold (specificity 77%)
• Micro-Hutchinson sign: פיגמנטציה של nail fold הנראית רק בדרמוסקופיה
• פס פיגמנטי (melanonychia striata) בציפורן אחת, רחב (> 3 מ"מ), לא סדיר, עם שינוי לאורך זמן
• Nail dystrophy או destruction בשלב מתקדם
• כלל אצבע: כל melanonychia חדשה במבוגר מעל גיל 50, ברוחב > 3 מ"מ, או משתנה - דורשת ביופסיה

אבחנה מבדלת:

• Acral melanocytic nevi (שכיחים באוכלוסיות כהות - עד 50%)
• Subungual hematoma (מבחן dermoscopy: globules pattern, חיובי ל-blood)
• Ethnic melanonychia (פסי פיגמנט מרובים בציפורניים רבות)
• Fungal melanonychia
• Talon noir (calcaneal petechiae)

שאלות ותשובות - Q&A

שאלה 1: מדוע מלנומה בעור כהה מאובחנת בשלב מתקדם יותר?

ש: מהם הגורמים לאבחנה מאוחרת של מלנומה באוכלוסיות עם עור כהה?

ת: מספר גורמים תורמים: (1) מודעות נמוכה - רבים מהמטופלים ואף רופאים סוברים שמלנומה אינה מתרחשת בעור כהה; (2) מיקום אנטומי - כפות רגליים אינן נבדקות באופן שגרתי; (3) מראה קליני שונה - ALM עלול להיראות כיבלת, פצע, או callus; (4) חסמי נגישות - אוכלוסיות מיעוט בארה"ב מדווחות על פחות ביקורים דרמטולוגיים; (5) ביטוח בריאות - חוסר ביטוח מקושר לאבחנה מאוחרת; (6) הטיה (bias) של רופאים שאינם חושדים במלנומה בעור כהה. שיעור Breslow depth ממוצע באבחנה: 2.3 mm בשחורים לעומת 1.0 mm בלבנים.

שאלה 2: כיצד להבדיל בין ethnic melanonychia לבין subungual melanoma?

ש: מטופל עם עור כהה מציג פסי פיגמנט בציפורניים. מתי יש לבצע ביופסיה?

ת: Ethnic melanonychia (longitudinal melanonychia) שכיחה מאוד בעור כהה - עד 77% מאפרו-אמריקאים בגיל 50+. Red flags המחייבים ביופסיה: (1) melanonychia באצבע בודדת (monodactyly); (2) רוחב > 3 מ"מ או רוחב גדל; (3) גבולות לא סדירים של הפס; (4) Hutchinson sign; (5) nail dystrophy נלווה; (6) הופעה חדשה בגיל 50+; (7) שינוי בצבע או בדפוס של פס קיים. Ethnic melanonychia בדרך כלל: פסים רבים בציפורניים רבות (polydactyly), דקים, אחידים, ויציבים לאורך זמן. ביופסיה של matrix היא הסטנדרט - punch biopsy של 3 מ"מ מה-nail matrix.

שאלה 3: האם immunotherapy יעילה במלנומה אקרלית כמו בצורות אחרות של מלנומה?

ש: מהי היעילות של checkpoint inhibitors ב-ALM?

ת: הנתונים על immunotherapy ב-ALM מוגבלים יותר בשל ייצוג חסר של אוכלוסיות עם עור כהה במחקרים קליניים. מחקרים רטרוספקטיביים מראים ש-response rate ל-anti-PD-1 ב-ALM נמוך יותר (15-25%) בהשוואה ל-cutaneous melanoma (40-45%). הסיבות האפשריות: (1) tumor mutational burden נמוך יותר ב-ALM; (2) פחות neoantigen targets; (3) microenvironment שונה עם פחות TILs. עם זאת, immunotherapy עדיין נחשבת לטיפול קו ראשון ב-advanced ALM. שילוב nivolumab + ipilimumab עשוי להיות יעיל יותר מ-monotherapy. KIT-targeted therapy (imatinib) מהווה חלופה במוטציות KIT activating.

שאלה 4: מהן ההמלצות לסקירת מלנומה באוכלוסיות עם עור כהה?

ש: האם יש הנחיות ספציפיות לסקירת מלנומה ב-skin of color?

ת: אין הנחיות רשמיות ספציפיות, אך מומלצים: (1) בדיקת עור מלאה שנתית הכוללת כפות רגליים, כפות ידיים, ריריות, ומיטות ציפורניים; (2) חינוך לבדיקה עצמית חודשית של כפות רגליים (עם מראה לבדיקת הסוליה); (3) דרמוסקופיה של כל נגע פיגמנטי אקרלי חדש או משתנה; (4) סף נמוך לביופסיה של נגעים חשודים בכפות רגליים; (5) מודעות מוגברת לסימנים שאינם ABCDE: פצע שלא נרפא, nail band חדש, דימום מנגע בכף רגל. חינוך הקהילה - בעיקר קהילות עם שכיחות ALM גבוהה - הוא קריטי.

שאלה 5: מהו הסטנדרט העדכני לטיפול כירורגי ב-subungual melanoma in situ?

ש: האם עדיין צריך לבצע amputation ב-subungual melanoma in situ?

ת: הגישה השתנתה משמעותית. בעבר, amputation of the distal phalanx הייתה הסטנדרט לכל subungual melanoma. כיום, עבור melanoma in situ ו-thin melanomas (< 1 mm), wide excision with en bloc removal of the nail unit (nail matrix + nail bed) ללא amputation מקובלת ומציגה שיעורי הישנות מקומית דומים. יתרונות: שימור תפקוד ומראה של האצבע/בוהן. חסרונות: margins עשויים להיות צרים יותר באנטומיה מוגבלת. Amputation עדיין מומלצת ב-invasive melanoma עם Breslow > 1 mm או bone involvement. יש צורך במעקב הדוק (כל 3-6 חודשים) לאחר excision שמרני.

רלוונטיות לישראל

ישראל היא חברה רב-תרבותית עם אוכלוסייה מגוונת הכוללת יהודים ממוצא אתיופי, ערבים, דרוזים, ובדואים - אוכלוסיות עם Fitzpatrick types IV-VI שבהן ALM מהווה שיעור גבוה יותר מכלל המלנומות. רישום הסרטן הלאומי בישראל מציג נתונים על שכיחות מלנומה כללית (הגבוהה בעולם), אך נתונים ספציפיים על ALM באוכלוסיות כהות בישראל מוגבלים. חשוב להגביר מודעות בקרב רופאי קהילה לחשיבות בדיקת כפות רגליים, במיוחד בקרב אוכלוסיות ממוצא אתיופי ומזרחי. מרכזים דרמטולוגיים בישראל מצוידים בדרמוסקופיה מתקדמת ומומחים בכירורגיית Mohs, אך יש צורך בהרחבת החינוך הקהילתי ותוכניות סקירה ממוקדות.

מקור

Brunsgaard EK, et al. Melanoma in skin of color: epidemiology, clinical features, and outcomes disparities. Journal of the American Academy of Dermatology. 2023.