מסטוציטוזיס: מחלה עורית וסיסטמית - אבחנה וניהול

הקדמה

Mastocytosis היא קבוצת מחלות נדירות המאופיינות בהצטברות פתולוגית של mast cells (תאי פיטום) באיברים שונים, בעיקר בעור ובמח העצם. המחלה מציגה ספקטרום רחב, מביטוי עורי בלבד בילדים שנפתר ספונטנית, ועד למחלה סיסטמית אגרסיבית עם סיכון לחיים.

סקירת CME זו מתוך JAAD מציגה עדכון מקיף על הסיווג, האבחנה והטיפול ב-mastocytosis, עם דגש על ביטויים עוריים, קריטריוני האבחנה העדכניים (WHO 2022), וטיפולים ממוקדים חדשים. הבנת המחלה חיונית לדרמטולוג, שכן ביטויים עוריים הם לרוב הסימן הראשון.

אפידמיולוגיה ופתופיזיולוגיה

שכיחות: Mastocytosis עורית שכיחה יותר בילדים (1:2,000 לידות), בעוד systemic mastocytosis מופיעה בעיקר במבוגרים (שכיחות 1:10,000-20,000). יחס גברים:נשים שווה.

פתופיזיולוגיה: מוטציות ב-KIT (stem cell factor receptor) הן הגורם המרכזי. מוטציית KIT D816V נמצאת ב-90%+ ממקרי systemic mastocytosis ובכ-40% ממקרי cutaneous mastocytosis בילדים. מוטציה זו גורמת ל-constitutive activation של ה-receptor, המובילה לשגשוג בלתי מבוקר של mast cells.

Mast cells משחררים מדיאטורים רבים: histamine, tryptase, prostaglandins, leukotrienes, heparin, וציטוקינים. שחרור מדיאטורים אלה אחראי לתסמינים: flushing, pruritus, כאבי בטן, שלשול, tachycardia, hypotension, ובמקרים חמורים - anaphylaxis.

סיווג WHO 2022:

• Cutaneous mastocytosis (CM) - מוגבלת לעור. שלושה תת-סוגים: maculopapular (urticaria pigmentosa), diffuse cutaneous, mastocytoma
• Indolent systemic mastocytosis (ISM) - מעורבות מח עצם ללא נזק איברי. הצורה השכיחה ביותר במבוגרים
• Advanced SM (AdvSM) - כוללת aggressive SM, SM with associated hematologic neoplasm, mast cell leukemia

אבחנה

ביטויים עוריים

Maculopapular cutaneous mastocytosis (urticaria pigmentosa):

• מקולות ופפולות חומות-אדמדמות בגוף, בדרך כלל חוסכות פנים, כפות ידיים ורגליים
• Darier sign - urticaria ממוקדת (שפשוף הנגע גורם ל-wheal ו-flare) - סמן אבחנתי מרכזי
• בילדים: לרוב מופיעה בשנה הראשונה, שיפור ספונטני ב-50-70% עד גיל ההתבגרות
• במבוגרים: persistent, דורשת בירור ל-systemic involvement

Mastocytoma:

• גוש בודד או מעט גושים חומים-צהובים, בדרך כלל בילדים
• Darier sign חיובי עם blistering אפשרי
• פרוגנוזה מצוינת, נפתר ספונטנית

Diffuse cutaneous mastocytosis:

• עיבוי דיפוזי של העור עם peau d'orange appearance
• Blistering ו-flushing חמור, סיכון ל-anaphylaxis
• נדיר, בדרך כלל בתינוקות

בירור

• Serum tryptase - baseline. ערך >20 ng/mL = קריטריון minor ל-SM
• ביופסיית עור - infiltrates של mast cells. צביעות: toluidine blue, Giemsa, CD117 (KIT), tryptase
• ביופסיית מח עצם - מומלצת בכל מבוגר עם CM. קריטריון major: multifocal dense aggregates של mast cells (>15 תאים)
• KIT D816V mutation - בדם היקפי או מח עצם. רגישות גבוהה עם digital PCR

קריטריוני WHO ל-systemic mastocytosis

Major: Multifocal dense mast cell infiltrates במח עצם

Minor (3 מתוך 4): (1) >25% mast cells עם atypical morphology; (2) KIT D816V; (3) CD25+ ו/או CD2+ על mast cells; (4) Serum tryptase >20 ng/mL

שאלות ותשובות - Q&A

שאלה 1: מהם הקריטריונים לביצוע ביופסיית מח עצם בחולה עם cutaneous mastocytosis?

ביופסיית מח עצם מומלצת בכל מבוגר עם CM (שכן 50-60% יימצאו עם SM). בילדים, מומלצת רק אם: (1) serum tryptase >20 ng/mL; (2) hepatosplenomegaly; (3) lymphadenopathy; (4) ציטופניה; (5) persistence של CM מעבר לגיל ההתבגרות. סמנים נוספים המצדיקים ביופסיה: organomegaly, אנומליות בספירת דם, וסימני B/C findings.

שאלה 2: מהו ההבדל בין cutaneous mastocytosis בילדים לבין מבוגרים?

בילדים, CM מופיעה בדרך כלל בשנה הראשונה לחיים, עם נגעים גדולים יותר, blistering אפשרי, והיסטוריה טבעית של שיפור ספונטני ב-50-70% עד גיל ההתבגרות. מוטציית KIT D816V נמצאת בכ-40% בלבד. במבוגרים, CM מופיעה כ-urticaria pigmentosa עם נגעים קטנים יותר ומפוזרים, persistent ללא שיפור ספונטני, ו-KIT D816V ב-90%+. חשוב: מבוגרים עם CM דורשים בירור ל-systemic involvement.

שאלה 3: מהם מנגנוני הפעולה של avapritinib ו-midostaurin וכיצד הם שינו את הטיפול?

Midostaurin הוא multikinase inhibitor הפוגע ב-KIT D816V יחד עם targets נוספים. הוא היה התרופה הראשונה שאושרה ל-AdvSM (2017) עם שיעור תגובה של 60%. Avapritinib הוא מעכב KIT סלקטיבי במיוחד ל-activation loop mutations כולל D816V, עם שיעור תגובה של 75% ותגובות מולקולריות (הפחתת KIT D816V VAF). Avapritinib אושר גם ל-ISM (2023), מה שמהווה שינוי פרדיגמה - טיפול ממוקד מולקולרי לצורה ה-indolent.

שאלה 4: מהם הטריגרים לשחרור מדיאטורים מ-mast cells וכיצד ניתן למנוע תגובות?

טריגרים שכיחים: (1) חום, קור, ושינויי טמפרטורה; (2) תרופות - NSAIDs, opioids, vancomycin, muscle relaxants, contrast media; (3) הרדמה כללית; (4) עקיצות דבורים וצרעות; (5) אלכוהול; (6) מתח רגשי ופיזי; (7) חיכוך מכני של הנגעים. מניעה: חינוך המטופל, נשיאת epinephrine auto-injector, premedication לפני פרוצדורות (H1 + H2 + corticosteroids), הימנעות מתרופות משחררות היסטמין.

שאלה 5: כיצד יש לנהל חולה mastocytosis לפני ניתוח או פרוצדורה דרמטולוגית?

פרוטוקול preoperative: (1) cetirizine 10 מ"ג + ranitidine/famotidine הערב לפני ובבוקר; (2) prednisone 40-50 מ"ג 13, 7, ו-1 שעות לפני (למבוגרים); (3) הימנעות מתרופות trigger: morphine, codeine, vancomycin, atracurium; (4) שימוש בהרדמה מקומית ללא vasoconstrictors אם אפשרי (lidocaine בטוח); (5) epinephrine זמין; (6) monitoring מורחב. בפרוצדורות דרמטולוגיות: הימנעות מחיכוך מופרז של העור, שימוש בהרדמה מקומית סטנדרטית.

רלוונטיות לישראל

בישראל, mastocytosis מטופלת במרכזים המטו-אונקולוגיים הגדולים. Midostaurin ו-avapritinib נמצאים בסל הבריאות עם קריטריונים מוגדרים ל-AdvSM. חשוב להבטיח שכל חולה mastocytosis בישראל נושא EpiPen, הזמין בסל הבריאות. הדרמטולוג הישראלי ממלא תפקיד מפתח באבחנה ראשונית ובהפניה למעקב רב-תחומי.

מקור

Sizemore C, et al. Mastocytosis: cutaneous and systemic disease. Journal of the American Academy of Dermatology. 2025.