אימונותרפיה לקרצינומות קרטינוציטיות מתקדמות: נוף טיפולי עדכני וכיוונים עתידיים

Immunotherapy for Advanced Keratinocyte Carcinomas: Current Landscape and Future Directions

הקדמה

קרצינומות קרטינוציטיות (Keratinocyte carcinomas - KC) כוללות קרצינומה של תאי קשקש (cutaneous squamous cell carcinoma - cSCC) וקרצינומה של תאי בסיס (basal cell carcinoma - BCC), והן הגידולים הממאירים השכיחים ביותר באדם. בעוד שרוב המקרים מטופלים בהצלחה בניתוח, אחוז קטן מהמטופלים מפתח מחלה מתקדמת מקומית (locally advanced) או גרורתית שאינה ניתנת לטיפול כירורגי או קרינתי.

סקירת CME זו מתוך JAAD מאת Neuner ושותפים (2023) מתמקדת במהפכת האימונותרפיה בטיפול ב-KC מתקדמות. האישור של cemiplimab (anti-PD-1) ב-2018 לטיפול ב-advanced cSCC שינה את נוף הטיפול באופן דרמטי, והוביל לשיפור משמעותי בפרוגנוזה של מטופלים שבעבר היו חסרי אפשרויות טיפוליות אפקטיביות.

אפידמיולוגיה ופתופיזיולוגיה

cSCC הוא הגידול הממאיר השני בשכיחותו בעור, עם כ-1.8 מיליון מקרים חדשים בשנה בארה"ב. כ-2-5% מהמקרים מתקדמים למחלה מקומית מתקדמת או גרורתית, עם שיעור תמותה של 1.5-2%. BCC, השכיח עוד יותר, מתקדם רק לעתים נדירות לגידול מתקדם או גרורתי (<0.5%).

גורמי הסיכון ל-advanced cSCC כוללים: אימונוסופרסיה (במיוחד מושתלי איברים עם סיכון גבוה פי 65-250), חשיפה כרונית ל-UV, גידולים בקוטר >2 ס"מ, עומק חדירה >6 מ"מ, perineural invasion, poor differentiation ומיקום באוזן או בשפתיים.

KC הן גידולים עם tumor mutational burden (TMB) גבוה מאוד (50-100 mutations/Mb), בעיקר בשל חתימה מוטציונית של UV. TMB גבוה מנבא תגובה טובה יותר ל-immune checkpoint inhibitors (ICI), מכיוון שהוא קשור ליצירת neoantigens רבים המזוהים על ידי מערכת החיסון.

מנגנון הפעולה של ICI מבוסס על חסימת צירי הבקרה החיסוניים. PD-1 receptor על תאי T נקשר ל-PD-L1 על תאי הגידול, מה שגורם לאנרגיה של תאי T. חסימת ציר PD-1/PD-L1 באמצעות נוגדנים מונוקלונליים (cemiplimab, pembrolizumab) משחררת את הבלימה ומאפשרת תגובה חיסונית אנטי-גידולית.

אבחנה

הערכת מחלה מתקדמת

הערכה של KC מתקדמת כוללת:

הדמיה: CT או MRI של האזור המקומי ו-PET-CT לשלילת גרורות מרוחקות
ביופסיה: אישור היסטולוגי של הגידול, כולל הערכת differentiation, perineural/lymphovascular invasion
Staging: על פי מערכת AJCC 8th edition עבור cSCC, ו-Brigham and Women's Hospital (BWH) staging system

קריטריונים לטיפול באימונותרפיה

ההתוויות המאושרות כוללות:

Cemiplimab: locally advanced או metastatic cSCC שאינו ניתן לניתוח מרפא או הקרנות; advanced BCC שטופל קודם ב-Hedgehog pathway inhibitor (HHI) או שאינו מתאים ל-HHI
Pembrolizumab: recurrent או metastatic cSCC שאינו ניתן לניתוח מרפא או הקרנות

בירור טרום-טיפולי

לפני תחילת ICI יש לבצע: תפקודי בלוטת תריס (TSH, free T4), תפקודי כבד, תפקודי כליות, קורטיזול בוקר, גלוקוז, ספירת דם. יש לברר היסטוריה של מחלות אוטואימוניות ומצב השתלת איברים.

💊 טיפול

Cemiplimab (Libtayo)

נוגדן מונוקלונלי anti-PD-1 שאושר ב-FDA ב-2018 לטיפול ב-advanced cSCC. מינון: 350 מ"ג IV כל 3 שבועות. במחקרי הפאזה II, שיעור תגובה כולל (ORR) היה 44-50%, עם complete response ב-16-20% מהמקרים. משך התגובה הממוצע לא הושג, מה שמצביע על תגובות ארוכות טווח. ב-advanced BCC (לאחר HHI), ORR של 31% עם CR של 6%.

Pembrolizumab (Keytruda)

אושר ב-2020 ל-recurrent/metastatic cSCC. מינון: 200 מ"ג IV כל 3 שבועות או 400 מ"ג כל 6 שבועות. במחקר KEYNOTE-629, ORR של 34-50% בהתאם לתת-הקבוצה. משך טיפול מומלץ: עד שנתיים בהיעדר התקדמות מחלה או תופעות לוואי בלתי נסבלות.

Neoadjuvant Immunotherapy

מחקרים מוקדמים של neoadjuvant cemiplimab ב-resectable stage II-IV cSCC הראו תוצאות מרשימות. במחקר Phase II, pathological complete response (pCR) נצפה ב-44-63% מהמטופלים לאחר 2-4 מחזורי טיפול טרום-ניתוחי. גישה זו עשויה להקטין את היקף הניתוח הנדרש ולשפר תוצאות ארוכות טווח.

ניהול תופעות לוואי חיסוניות (irAEs)

תופעות לוואי חיסוניות מופיעות ב-15-60% מהמטופלים ודורשות ניטור ערני:

Dermatologic: פריחה, גרד, vitiligo (סימן פרוגנוסטי חיובי) - שכיח ביותר

Endocrine: hypothyroidism (8-14%), hypophysitis, adrenal insufficiency

Gastrointestinal: colitis, hepatitis - דורש טיפול מהיר בסטרואידים

Pulmonary: pneumonitis - נדיר אך עלול להיות מסכן חיים

Renal: nephritis

ניהול irAEs מדורג: Grade 1 - המשך טיפול עם ניטור. Grade 2 - השהיית טיפול, סטרואידים. Grade 3-4 - הפסקת טיפול, סטרואידים במינון גבוה, ייעוץ מומחה רלוונטי.

אתגר מושתלי איברים

חולים מושתלי איברים מהווים אתגר ייחודי: השכיחות של cSCC גבוהה פי 65-250, אך ICI עלולים לגרום לדחיית שתל ב-35-45% מהמקרים. ההחלטה הטיפולית דורשת דיון רב-תחומי מעמיק.

💡 נקודות קליניות עיקריות - Clinical Pearls

✦Tumor mutational burden גבוה ב-KC (בשל חתימת UV) מנבא תגובה טובה יותר ל-immune checkpoint inhibitors

✦יש לבצע בירור אנדוקריני בסיסי (TSH, קורטיזול) לפני תחילת ICI ולנטר כל 4-6 שבועות

✦Vitiligo כתופעת לוואי של ICI מהווה סמן פרוגנוסטי חיובי ומצביע על תגובה חיסונית אנטי-גידולית אפקטיבית

✦במושתלי איברים, יש לשקול switch ל-mTOR inhibitor (sirolimus) כאימונוסופרסיה שעשויה להפחית סיכון ל-cSCC

✦Neoadjuvant ICI מהווה גישה מבטיחה שעשויה לשנות את הפרדיגמה הטיפולית ב-resectable advanced cSCC

✦הפסקת ICI לאחר CR מלאה ב-imaging אפשרית לאחר שנה, עם מעקב הדמייתי צמוד

שאלות ותשובות - Q&A

ש: מתי יש להפנות חולה cSCC לאימונותרפיה?

ת: יש להפנות כאשר cSCC הוא locally advanced ואינו ניתן לניתוח מרפא או הקרנות בכוונה ריפויית, או כאשר יש מחלה גרורתית. כמו כן, יש לשקול הפניה ל-neoadjuvant therapy כאשר הניתוח הצפוי יהיה נרחב מאוד (למשל, עלול לדרוש orbital exenteration או amputation). קיימת עדות גוברת לשימוש ב-adjuvant immunotherapy בחולים בסיכון גבוה לאחר ניתוח.

ש: האם ניתן לתת ICI לחולים עם מחלות אוטואימוניות קיימות?

ת: מחלות אוטואימוניות קיימות אינן התווית נגד מוחלטת, אך מגבירות סיכון להחמרת המחלה האוטואימונית (flare) ב-30-40% מהמקרים. ההחלטה צריכה להתבסס על חומרת המחלה האוטואימונית, מידת הבקרה שלה, ומידת הצורך ב-ICI. יש לעקוב בצמוד ולשקול ייעוץ ראומטולוגי.

ש: כיצד לנהל hypothyroidism שהתפתח תחת ICI?

ת: Hypothyroidism הוא ה-irAE האנדוקריני השכיח ביותר. ברוב המקרים אין צורך בהפסקת ICI. יש להתחיל טיפול ב-levothyroxine ולנטר TSH כל 4-6 שבועות עד לייצוב. Hyperthyroidism חולף (thyroiditis) עשוי להקדים את ה-hypothyroidism ודורש טיפול סימפטומטי בלבד (beta-blockers).

ש: מהי הגישה ל-advanced BCC שנכשל בטיפול ב-vismodegib?

ת: Cemiplimab אושר כטיפול ב-advanced BCC לאחר כשלון HHI או חוסר התאמה ל-HHI. שיעור התגובה הוא כ-31%. אפשרויות נוספות כוללות החלפה ל-HHI אחר (sonidegib אם נכשל vismodegib), הקרנות, או ניסויים קליניים. שילוב ICI עם HHI נחקר כעת בניסויים קליניים.

ש: מהו משך הטיפול המומלץ באימונותרפיה ל-KC?

ת: אין קונצנזוס ברור. הנחיות מומלצות: טיפול למשך עד שנתיים בהיעדר התקדמות. בחולים עם CR מלאה, ניתן לשקול הפסקה לאחר שנה עם מעקב הדמייתי כל 3 חודשים. חידוש טיפול (rechallenge) אפשרי בהישנות וב-50-60% מהמקרים נצפית תגובה חוזרת.

★ מסרים עיקריים - Take Home Messages

1Immune checkpoint inhibitors חוללו מהפכה בטיפול ב-advanced KC, עם שיעורי תגובה של 30-50% ותגובות ארוכות טווח
2Neoadjuvant ICI מהווה גישה מבטיחה שעשויה לשנות את פרדיגמת הטיפול ב-resectable advanced cSCC
3ניטור שוטף של תופעות לוואי חיסוניות, במיוחד אנדוקרינופתיות, הוא חיוני לניהול בטוח של מטופלים תחת ICI
4מושתלי איברים מהווים אתגר טיפולי ייחודי הדורש גישה רב-תחומית ואיזון בין הסיכון לדחיית שתל לבין סיכון הגידול
5TMB גבוה ב-KC מהווה בסיס ביולוגי ליעילות ICI ומסביר את שיעורי התגובה הגבוהים יחסית

רלוונטיות לישראל

בישראל, שכיחות KC גבוהה בשל החשיפה הגבוהה ל-UV ואוכלוסייה בעלת עור בהיר (Fitzpatrick I-III). Cemiplimab (Libtayo) ו-pembrolizumab (Keytruda) נמצאים בסל התרופות הישראלי להתוויות המאושרות. מרכזים אונקולוגיים מובילים בישראל מציעים גישה ל-neoadjuvant protocols במסגרת מחקרים קליניים. הגישה הרב-תחומית (דרמטולוג, כירורג מוז, אונקולוג) חיונית לניהול אופטימלי של מטופלים עם advanced KC.

מקור

Neuner S, Maitra A, Guminski A. Immunotherapy for Keratinocyte Carcinomas. JAAD. 2023.