תגובת תרופה עם אאוזינופיליה ומעורבות סיסטמית (DRESS/DIHS): אבחנה, טיפול ותוצאים ארוכי טווח

הקדמה

תסמונת DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), הידועה גם כ-DIHS (Drug-Induced Hypersensitivity Syndrome), היא תגובת תרופה חמורה ומסכנת חיים עם שיעור תמותה של 5-10%. התסמונת מאופיינת בפריחה עורית נרחבת, חום, לימפאדנופתיה, אאוזינופיליה, לימפוציטוזיס אטיפית ומעורבות איברים פנימיים - בעיקר כבד, כליות, ריאות ולב.

המאפיין הייחודי של DRESS הוא התקופה הלטנטית הארוכה - 2-8 שבועות מתחילת החשיפה לתרופה, בניגוד ל-SJS/TEN (1-3 שבועות) ול-maculopapular drug eruption (ימים עד שבועיים). סקירת CME זו מתוך JAAD מכסה את הפתוגנזה המורכבת, הקריטריונים האבחנתיים, הטיפול האקוטי והמעקב ארוך הטווח של תסמונת חשובה זו.

אפידמיולוגיה ופתופיזיולוגיה

שכיחות DRESS מוערכת ב-1-5 למיליון אשפוזים לשנה, אך ככל הנראה מדובר בהערכת חסר בשל אבחנה לא מספקת. התרופות השכיחות הגורמות ל-DRESS כוללות: aromatic anticonvulsants (carbamazepine, phenytoin, lamotrigine), allopurinol, sulfonamides (dapsone, sulfasalazine), minocycline, vancomycin, ו-antiretrovirals.

הפתוגנזה כוללת שלושה מרכיבים עיקריים:

רגישות גנטית - אלילי HLA ספציפיים נקשרו לסיכון מוגבר: HLA-B58:01 ל-allopurinol, HLA-B15:02 ו-HLA-A*31:01 ל-carbamazepine. בדיקת HLA לפני טיפול מומלצת באוכלוסיות בסיכון.

תגובה חיסונית - הפעלת תאי T (בעיקר CD8+) באמצעות מנגנון p-i (pharmacological interaction with immune receptors) או הצגת hapten. הרחבה קלונלית של תאי T מובילה להסננת איברים ושחרור ציטוקינים.

הפעלה מחדש של וירוסים - Reactivation של HHV-6 (הנפוץ ביותר), HHV-7, CMV ו-EBV מתרחשת בשבועות 2-4 של המחלה ומחמירה את התגובה החיסונית. HHV-6 reactivation מתועדת ב-60-80% מהמקרים ונקשרה בחומרת מחלה רבה יותר ובסיכון מוגבר לסיבוכים אוטואימוניים.

אבחנה

קריטריוני RegiSCAR

מערכת הניקוד של RegiSCAR היא הכלי האבחנתי המקובל ביותר:

• חום ≥38.5°C (0-1 נקודות)
• לימפאדנופתיה ≥2 אזורים (0-1)
• אאוזינופיליה ≥700/μL או ≥10% (0-2)
• לימפוציטים אטיפיים (0-1)
• מעורבות עורית >50% BSA, פריחה מרמזת, ביופסיה תואמת (0-2)
• מעורבות איבר פנימי ≥1 (0-2)
• רזולוציה ≥15 ימים (-1-0)

ציון: definite ≥5, probable 4, possible 2-3, no case <2.

בירור מעבדתי

• CBC עם דיפרנציאל - אאוזינופיליה (לעתים מאוחרת), לימפוציטוזיס אטיפית
• תפקודי כבד - ALT, AST, ALP, bilirubin (מעורבות כבד ב-75-90%)
• תפקודי כליות - creatinine, BUN (מעורבות כלייתית ב-10-30%)
• Troponin ו-BNP - לשלילת myocarditis (2-5% מהמקרים, אך עם תמותה גבוהה)
• TSH, free T4 - בזמן אירוע ובמעקב (thyroiditis אוטואימונית)
• סרולוגיה ו-PCR ל-HHV-6, HHV-7, CMV, EBV
• Lipase ו-amylase - לשלילת pancreatitis

ביופסיית עור

ממצאים אופייניים כוללים: spongiosis, interface dermatitis, תסנין לימפוציטי perivascular צפוף עם אאוזינופילים, לעתים dyskeratotic keratinocytes. הממצאים אינם ספציפיים אך מסייעים בשלילת אבחנות מבדלות.

אבחנה מבדלת

• SJS/TEN - נגעי target, ניתוק אפידרמלי, ללא אאוזינופיליה
• AGEP - פוסטולות סטריליות, מהלך קצר יותר
• Serum sickness-like reaction - ארתרלגיה בולטת
• Hypereosinophilic syndrome - ללא קשר תרופתי
• Infectious mononucleosis - EBV ראשוני

שאלות ותשובות - Q&A

שאלה 1: כיצד מבדילים בין DRESS ל-SJS/TEN בשלבים מוקדמים?

ההבדלים העיקריים כוללים: זמן הופעה (DRESS: 2-8 שבועות, SJS/TEN: 1-3 שבועות), סוג הפריחה (DRESS: morbilliform/exfoliative, SJS/TEN: targetoid עם ניתוק אפידרמלי), בדיקות דם (DRESS: אאוזינופיליה ולימפוציטוזיס אטיפית, SJS/TEN: לימפופניה), מעורבות ריריות (בולטת ב-SJS/TEN, לא אופיינית ב-DRESS), ומעורבות סיסטמית (DRESS: כבד, כליות, לב; SJS/TEN: בעיקר עורית). ביופסיית עור מסייעת: full-thickness necrosis ב-SJS/TEN לעומת spongiosis ותסנין perivascular ב-DRESS.

שאלה 2: מהו תפקיד הפעלה מחדש של וירוסים הרפטיים בפתוגנזה של DRESS?

HHV-6 reactivation מתועדת ב-60-80% ממקרי DRESS ומתרחשת בדרך כלל בשבועות 2-3 של המחלה. Reactivation ויראלית מגבירה את התגובה החיסונית באמצעות molecular mimicry ו-bystander activation של תאי T. CMV reactivation נקשרה במעורבות כבדית חמורה יותר. HHV-7 ו-EBV יכולים להיות מעורבים אף הם. חשוב לציין שה-reactivation היא כנראה תוצאה של הדיכוי החיסוני היחסי שנגרם מהפעלת תאי T, ולא הגורם הראשוני. בדיקת PCR ל-HHV-6 DNA בדם מומלצת בכל מקרה של DRESS.

שאלה 3: מהו הפרוטוקול המומלץ לירידה בסטרואידים ב-DRESS ומהם סימני התלקחות?

התחלה ב-prednisone 0.5-1 מ"ג/ק"ג/יום עד לשיפור קליני ומעבדתי (בדרך כלל 1-2 שבועות). ירידה הדרגתית של 5-10 מ"ג כל 1-2 שבועות, עם משך כולל של 8-12 שבועות לפחות. סימני התלקחות כוללים: חום חוזר, החמרת פריחה, עליית אאוזינופילים, עליית אנזימי כבד, או הופעת מעורבות איבר חדש. בהתלקחות - יש לחזור למינון האחרון שבו הייתה שליטה ולהאט את קצב הירידה.

שאלה 4: אילו סיבוכים אוטואימוניים עשויים להופיע לאחר DRESS וכיצד לעקוב?

הסיבוך האוטואימוני השכיח ביותר הוא thyroiditis (Hashimoto או Graves), המופיעה ב-5-10% מהחולים, בדרך כלל 2-6 חודשים לאחר האירוע. Type 1 diabetes mellitus (fulminant onset) מתועד ב-1-2%, עם סיכון מוגבר בחולים שחוו HHV-6 reactivation. Autoimmune hepatitis, alopecia areata, vitiligo ו-SLE תועדו אף הם. המעקב המומלץ: TSH ו-free T4 כל 3 חודשים בשנה הראשונה, HbA1c כל 6 חודשים, תפקודי כבד כל 6 חודשים, במשך 3 שנים לפחות.

שאלה 5: כיצד יש לנהוג כאשר חולה שעבר DRESS זקוק לטיפול בתרופה מאותה משפחה?

יש להימנע לחלוטין מחשיפה חוזרת לתרופה שגרמה ל-DRESS - הסיכון ל-recurrence חמורה הוא גבוה. בנוגע ל-cross-reactivity: anticonvulsants ארומטיים (carbamazepine, phenytoin, phenobarbital) מציגים cross-reactivity של 40-60% ויש להימנע מכולם. Lamotrigine מציגה cross-reactivity נמוכה יותר (10-15%) אך עדיין לא מומלצת. חלופות בטוחות: levetiracetam, gabapentin, valproic acid. במקרה של allopurinol-DRESS, febuxostat הוא חלופה בטוחה. תמיד יש לתעד את התגובה בבירור ברשומה הרפואית, בצמיד אזהרה ובקופת החולים.

רלוונטיות לישראל

בישראל, allopurinol ו-carbamazepine הם מהתרופות השכיחות ביותר הגורמות ל-DRESS. האוכלוסייה הישראלית כוללת קבוצות אתניות מגוונות עם פרופילי HLA שונים, מה שמדגיש את החשיבות של בדיקות HLA לפני טיפול באוכלוסיות בסיכון. HLA-B*58:01 שכיח יותר ביוצאי אתיופיה ומזרח-אסיה. מערכת התיעוד הממוחשבת של קופות החולים מאפשרת תיעוד יעיל של רגישויות תרופתיות ומניעת חשיפה חוזרת. חשוב להכיר את נהלי הדיווח על ADR לאגף הפרמקולוגיה במשרד הבריאות.

מקור

Wei KC, et al. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS): Diagnosis, Management and Long-term Sequelae. Journal of the American Academy of Dermatology. 2024.