מלנומה אקרלית לנטיגינוזית: גילוי מוקדם, דרמוסקופיה ועדכוני טיפול

הקדמה

מלנומה אקרלית לנטיגינוזית (Acral Lentiginous Melanoma - ALM) היא תת-סוג של מלנומה המופיעה באזורים אקרליים: כפות ידיים, כפות רגליים ובמיטת הציפורן (subungual melanoma). למרות שמהווה רק 2-3% מכלל המלנומות באוכלוסייה הלבנה, ALM היא סוג המלנומה השכיח ביותר באוכלוסיות כהות עור, אסיאתיות והיספניות, ומהווה 30-70% מהמלנומות בקבוצות אלה.

ALM נבדלת מסוגי מלנומה אחרים לא רק במיקום אלא גם בביולוגיה, בפרופיל המוטציות ובפרוגנוזה. העיכוב באבחנה שכיח במיוחד ב-ALM, עם ממוצע של 12-24 חודשים, מה שמוביל לאבחנה בעובי Breslow גבוה יותר ולפרוגנוזה גרועה יותר. סקירת CME זו מתוך JAAD מתמקדת בכלי האבחנה המוקדמת, טכניקות דרמוסקופיה ייחודיות ועקרונות הטיפול.

אפידמיולוגיה ופתופיזיולוגיה

שכיחות ALM אינה עולה עם חשיפה לשמש, בניגוד לסוגי מלנומה אחרים. הגיל הממוצע באבחנה הוא 60-70, ללא הבדל מגדרי ברור. הלוקליזציה השכיחה ביותר היא כף הרגל (plantar surface), במיוחד באזור ה-heel ו-metatarsal.

בניגוד למלנומות הקשורות לשמש, ALM אינה מציגה mutation burden גבוה ולעתים רחוקות נושאת מוטציות BRAF V600E. המוטציות השכיחות ב-ALM כוללות:

• KIT mutations - 10-35% מהמקרים, כולל exon 11, 13, 17. מהוות מטרה לטיפול ב-imatinib
• NRAS mutations - 10-15%
• Chromosomal aberrations - amplifications ב-CCND1 (cyclin D1), CDK4, TERT
• BRAF V600E - נדיר, 5-10% בלבד (לעומת 40-50% במלנומות cutaneous)

הפתוגנזה של ALM עשויה לכלול מיקרוטראומה חוזרת ונשנית כגורם מעורר, עם הפעלת מסלולי NF-κB ו-MAPK. העור הגלברי (hairless) באזורים אקרליים מציג מאפיינים אנטומיים ייחודיים כולל שכבת corneum עבה ומבנה ridges ו-sulci המשפיעים על הדמיה דרמוסקופית.

אבחנה

בדיקה קלינית

כלל ה-ABCDEF ייחודי ל-ALM:

• A - Age (שיא בגיל 60-70) ו-Acral location
• B - Band of brown/black pigment ≥3 מ"מ (בציפורן)
• C - Change in pigment or size
• D - Digit involved (thumb, hallux most common)
• E - Extension of pigment to nail fold (Hutchinson sign)
• F - Family or personal history of melanoma

דרמוסקופיה

דרמוסקופיה היא הכלי החשוב ביותר לאבחנה מוקדמת של ALM:

Parallel ridge pattern - פיגמנט חום-שחור לאורך ה-sulci (ridges) של העור. זהו הסימן הדרמוסקופי האופייני ביותר ל-ALM, עם רגישות של 86% וסגוליות של 99%. חשוב להבדיל מ-parallel furrow pattern (פיגמנט ב-furrows), המאפיין נבוסים אקרליים שפירים.

Fibrillar pattern - סיבים דקים מאונכים לקווי העור, מופיעים לעתים ב-ALM ובנבוסים.

Multi-component pattern - שילוב של דפוסים מרובים (globular, reticular, homogeneous) באותו נגע - מרמז על מלנומה.

Irregular diffuse pigmentation - פיגמנטציה מפושטת לא סדירה ללא דפוס ברור.

Regression structures - אזורים לבנים (regression) או כחולים-אפורים (blue-white veil) בתוך הנגע.

דרמוסקופיה של ציפורן (Subungual melanoma)

• Irregular longitudinal lines עם שינויים ברוחב, מרווח וצבע
• Hutchinson sign - פיגמנטציה המתפשטת ל-nail fold
• Micro-Hutchinson sign - פיגמנטציה ב-nail fold הנראית רק בדרמוסקופיה
• שבירת הציפורן ודיסטרופיה

ביופסיה

טכניקת ביופסיה מומלצת:

• Punch biopsy (3-4 מ"מ) - מועדפת לנגעים קטנים, מספקת דגימה בעומק מלא
• Incisional biopsy - לנגעים גדולים, מהאזור הכי כהה או הכי עבה דרמוסקופית
• Excisional biopsy - אידיאלית כאשר אפשרית, עם שוליים של 1-3 מ"מ
• Shave biopsy שטחית אינה מומלצת - עלולה לגרום ל-transection ולחוסר יכולת לקבוע Breslow thickness מדויק

ביופסיית ציפורן: נדרשת nail avulsion חלקית או מלאה עם punch biopsy ממטריצת הציפורן. יש לדגום מהאזור הפרוקסימלי ביותר של הפיגמנטציה.

שאלות ותשובות - Q&A

שאלה 1: כיצד להבדיל בדרמוסקופיה בין ALM לנבוס אקרלי שפיר?

ההבדל המרכזי הוא בדפוס הפיגמנט ביחס למבנה העור הגלברי: ALM מציגה parallel ridge pattern - פיגמנט לאורך ה-ridges (sulci), בעוד נבוס אקרלי שפיר מציג parallel furrow pattern - פיגמנט ב-furrows. ב-ALM ניתן לראות גם irregular dots/globules, regression structures, ו-multi-component pattern. נבוס שפיר מציג בדרך כלל דפוס סימטרי ואחיד. Fibrillar pattern יכול להופיע בשניהם ואינו מבדיל. חשוב לציין שנגע עם parallel ridge pattern דורש ביופסיה גם אם נראה קטן ושפיר.

שאלה 2: מהי הגישה הנכונה לביופסיה של melanonychia חשודה?

ביופסיית ציפורן דורשת טכניקה ייחודית: תחילה, nail plate avulsion (חלקית או מלאה) לחשיפת מטריצת הציפורן. לאחר מכן, punch biopsy (3 מ"מ) או longitudinal excisional biopsy ממטריצת הציפורן באזור הפרוקסימלי ביותר של הפיגמנטציה. חשוב לכלול את כל עובי המטריצה עד לעצם. ביופסיה ממטריצה פרוקסימלית עלולה לגרום ל-nail dystrophy קבועה, ויש ליידע את המטופל מראש. במקרים של melanonychia ברוחב >6 מ"מ, ניתן לשקול incisional biopsy מהאזור הכי רחב. יש להימנע מ-shave biopsy שטחית.

שאלה 3: מדוע הפרוגנוזה של ALM גרועה יותר בהשוואה למלנומות cutaneous אחרות?

הפרוגנוזה הגרועה יותר נובעת בעיקר מעיכוב באבחנה - ממוצע של 12-24 חודשים מופעה לאבחנה, המוביל ל-Breslow thickness גבוה יותר בעת האבחנה. גורמים נוספים כוללים: mutation burden נמוך יותר המפחית תגובה ל-immunotherapy, מיקום אנטומי המגביל שוליים כירורגיים, ושיעור גבוה יותר של amelanotic variants המקשים על אבחנה. כאשר מתקנים ל-stage, ההישרדות דומה לסוגי מלנומה אחרים, מה שמדגיש את החשיבות הקריטית של אבחנה מוקדמת.

שאלה 4: מהו תפקיד ניתוח Mohs ב-ALM ומהם היתרונות?

Mohs micrographic surgery או slow Mohs (staged excision עם immunostaining) מציעים יתרונות משמעותיים ב-ALM, במיוחד ב-in situ melanoma באזורים אקרליים: שימור מקסימלי של רקמה בריאה (קריטי באצבעות וכפות רגליים), בדיקת 100% מהשוליים, ושיעורי הישנות נמוכים (0-3% לעומת 6-12% בכריתה סטנדרטית עם שוליים של 5 מ"מ). שימוש ב-MART-1/Melan-A immunostaining משפר את הזיהוי של מלנוציטים בודדים בשוליים. עם זאת, Mohs מתאימה בעיקר ל-in situ ALM ומלנומות דקות, ואינה מחליפה wide local excision עם SLNB במלנומות invasive.

שאלה 5: מהם עקרונות הטיפול הסיסטמי ב-ALM מתקדם?

ב-ALM מתקדם (stage III-IV), הטיפול מבוסס על פרופיל המוטציות ו-stage. Checkpoint inhibitors (pembrolizumab, nivolumab +/- ipilimumab) הם קו ראשון, אם כי שיעורי התגובה נמוכים יותר מאשר במלנומות cutaneous (ORR 15-25%) בשל mutation burden נמוך. בחולים עם KIT mutation, imatinib 400 מ"ג פעמיים ביום הוא אפשרות, עם שיעור תגובה של 20-30%. יש לבצע KIT sequencing (לא רק immunohistochemistry) לזיהוי מוטציות. ב-adjuvant setting, nivolumab ו-pembrolizumab מומלצים לשלבים IIB-IV. Clinical trials ייחודיים ל-ALM נמצאים בפיתוח.

רלוונטיות לישראל

בישראל, ALM מהווה שיעור קטן מכלל המלנומות בשל האוכלוסייה בעלת עור בהיר ברובה, אך חשוב להכיר את המחלה בשל האוכלוסייה המגוונת הכוללת יוצאי אתיופיה, ערבים ויוצאי מזרח. עיכוב באבחנה שכיח במיוחד בקבוצות אלה. מרפאות מלנומה ייעודיות בישראל (שיבא, הדסה, רמב"ם) מצוידות בדרמוסקופיה דיגיטלית ומאפשרות מעקב אחר נגעים אקרליים. ניתוחי Mohs לאזורים אקרליים מבוצעים במספר מרכזים בארץ. הרישום הלאומי לסרטן מאפשר מעקב אפידמיולוגי אך ייתכן שהדיווח על ALM בקבוצות מיעוט אינו מלא.

מקור

Thakker S, et al. Acral Lentiginous Melanoma: Early Detection, Dermoscopy, and Management Updates. Journal of the American Academy of Dermatology. 2026.