תסמונת סטיבנס-ג'ונסון / נמק אפידרמלי טוקסי (SJS/TEN): סקירה מקיפה

הקדמה

תסמונת סטיבנס-ג'ונסון (Stevens-Johnson Syndrome - SJS) ונמק אפידרמלי טוקסי (Toxic Epidermal Necrolysis - TEN) מייצגים ספקטרום של תגובות עוריות חמורות מאיימות חיים, המאופיינות בנמק ובהתקלפות נרחבת של האפידרמיס ובמעורבות ריריות. ברוב המקרים מדובר בתגובת תרופתית (adverse drug reaction), ומדובר במצב חירום דרמטולוגי הדורש אבחנה מהירה, הפסקת התרופה הגורמת, וטיפול תומך אינטנסיבי.

למרות השכיחות הנמוכה, חשיבותם הקלינית עצומה עקב התמותה הגבוהה (עד 30-50% ב-TEN) והתחלואה ארוכת הטווח המשמעותית.

אפידמיולוגיה

שכיחות SJS: 1-6 מקרים למיליון אדם-שנה
שכיחות TEN: 0.4-1.2 מקרים למיליון אדם-שנה
תמותה: SJS 1-5%, SJS/TEN overlap 10-15%, TEN 25-50%
גיל ממוצע: 40-60 שנים
נשים > גברים (יחס 1.5:1)
גורמי סיכון: HIV/AIDS (סיכון גבוה פי 100), לופוס, מחלות ממאירות, הקרנות, HLA ספציפי

הגדרה וסיווג

הסיווג מבוסס על אחוז שטח הגוף (BSA) עם התקלפות אפידרמלית:

ישות	BSA Detachment	מאפיינים
SJS	<10%	מקולות אטיפיות/targets שטוחים + התקלפות
SJS/TEN overlap	10-30%	חפיפה בין SJS ל-TEN
TEN	>30%	התקלפות נרחבת, Nikolsky חיובי

הבדלה מ-Erythema Multiforme Major (EMM):

EMM: targets טיפוסיים (3 zones), פיזור אקרלי, בד"כ קשור ל-HSV
SJS: מקולות אטיפיות/targets שטוחים (2 zones), פיזור צנטרלי, בד"כ קשור לתרופות

פתוגנזה

מנגנונים אימונולוגיים

SJS/TEN הוא תגובה אימונית מתווכת תאים (Type IV hypersensitivity) הכוללת:

1. הפעלת תאי T ציטוטוקסיים (CD8+ CTL):

תאי T ספציפיים לתרופה מזהים קומפלקס תרופה-MHC Class I
הצגת אנטיגן ישירה (pharmacological interaction - p-i concept) - התרופה נקשרת ישירות ל-HLA ללא עיבוד מקדים

2. Granulysin - המדיאטור המרכזי:

חלבון ציטוטוקסי המופרש מ-CTL ו-NK cells
המולקולה המרכזית האחראית למוות של קרטינוציטים ב-SJS/TEN
רמות Granulysin בנוזל השלפוחיות מתאמות עם חומרת המחלה
פוטנציאל לשימוש כביומרקר אבחנתי מוקדם

3. Fas/FasL pathway:

אינטראקציה בין Fas (על קרטינוציטים) ל-FasL (מופרש מ-CTL)
מפעיל אפופטוזיס של קרטינוציטים
תורם לנמק האפידרמלי הנרחב

4. Perforin/Granzyme B:

מכניזם ציטוטוקסי נוסף
פחות ספציפי ל-SJS/TEN

קשרי HLA - פרמקוגנומיקה

קשרי HLA ספציפיים מוכחים:

תרופה	אלל HLA	אוכלוסייה	סיכון
Allopurinol	*HLA-B5801**	כל האוכלוסיות	OR >80
Carbamazepine	*HLA-B1502**	דרום-מזרח אסיה	OR >100
Carbamazepine	*HLA-A3101**	אירופאים, יפנים	OR 10-25
Abacavir	*HLA-B5701**	כל האוכלוסיות	OR >100
Phenytoin	*HLA-B1502**	אסיאתים	OR ~20

המלצות בדיקה לפני טיפול:

HLA-B*5801 - מומלץ לכל מטופל לפני התחלת Allopurinol (במיוחד ממוצא אסיאתי, אפרו-אמריקאי)
HLA-B*1502 - מומלץ לאוכלוסיות ממוצא דרום-מזרח אסיה לפני Carbamazepine/Phenytoin
HLA-B*5701 - חובה לפני התחלת Abacavir

> פרל קליני: בדיקת HLA-B*5801 לפני מתן Allopurinol חוסכת חיים ועלויות. שכיחות האלל בישראל אינה זניחה (1-3% ביהודים, גבוהה יותר בערבים), ויש לשקול בדיקה שגרתית.

תרופות גורמות

תרופות בסיכון גבוה (High-risk culprits)

Allopurinol - הגורם השכיח ביותר במדינות רבות
אנטי-אפילפטיים ארומטיים: Carbamazepine, Phenytoin, Lamotrigine, Phenobarbital
סולפונאמידים: Sulfamethoxazole/Trimethoprim (Bactrim), Sulfasalazine
NSAIDs מסוג Oxicam: Piroxicam, Meloxicam
Nevirapine (NNRTI)
אנטיביוטיקות: Fluoroquinolones, Cephalosporins (נדיר)

מתי מופיעה התגובה?

Latency period טיפוסי: 1-3 שבועות (4-28 ימים) מתחילת התרופה
Allopurinol: latency ארוך יותר, עד 8 שבועות
Re-exposure: latency קצר בהרבה (שעות עד ימים)

הערכת סיבתיות תרופתית - אלגוריתם ALDEN

ALDEN (Algorithm of Drug Causality for EN) הוא כלי מוכר להערכת הקשר הסיבתי בין תרופה ל-SJS/TEN:

פרמטרים מוערכים:

Delay from drug initiation - תואם latency ידוע?
Drug presence at onset - האם התרופה עדיין ניטלת בזמן הפריחה?
Prechallenge/Rechallenge - חשיפה קודמת?
Dechallenge - הפסקת תרופה לפני הפריחה?
Type of drug - האם התרופה ידועה כגורמת SJS/TEN?
Alternative cause - גורם חלופי?

ציון ALDEN: Very probable (≥6), Probable (4-5), Possible (2-3), Unlikely (0-1), Very unlikely (<0)

מאפיינים קליניים

מהלך קליני

1. פרודרום (1-3 ימים):

חום (לעתים גבוה, >39°C)
תחושת חולי כללית
כאבי פרקים ושרירים
תסמינים של דרכי נשימה עליונות
כאב עיניים, דמעת (סימן מוקדם חשוב)

2. שלב עורי:

מקולות אריתמטיות - כתמים אדומים-כהים, לעתים עם מרכז כהה יותר (atypical targets)
כאב עורי - סימן חשוב; כאב לא פרופורציוני לממצאים הוא סימן אזהרה
Nikolsky sign חיובי - התקלפות אפידרמיס בלחץ מכני
Asboe-Hansen sign - התפשטות שלפוחית בלחץ לטרלי
התקלפות אפידרמלית - "wet cigarette paper" appearance
פיזור: מתחיל בפנים ובחזה, מתפשט צנטרפטלית

3. מעורבות ריריות (>90% מהמקרים):

פה וגרון - שחיקות כואבות, קושי באכילה ובשתייה
עיניים - conjunctivitis, pseudomembrane formation, corneal erosions
גניטליה - שחיקות כואבות, urethritis
דרכי נשימה - שחיקות של bronchial epithelium (סימן חמור)
GI tract - שלשולים, שחיקות

> פרל קליני: כאב עורי שאינו פרופורציוני לממצאים ופריחה מכוולנית (targetoid) עם חום גבוה בתקופה של שימוש בתרופה חדשה - יש לחשוד ב-SJS/TEN ולפעול מיידית. אין לחכות להתקלפות!

SCORTEN - מדד פרוגנוסטי

SCORTEN (Score of Toxic Epidermal Necrolysis) הוא מערכת ניקוד פרוגנוסטית שיש לחשב תוך 24 שעות מהאשפוז ושוב ביום ה-3:

פרמטר	ניקוד (1 נקודה לכל אחד)
גיל >40 שנים	1
דופק >120/דקה	1
מחלה ממאירה פעילה	1
BSA detachment >10%	1
BUN >28 mg/dL (Urea >10 mmol/L)	1
Glucose >252 mg/dL (>14 mmol/L)	1
Bicarbonate <20 mEq/L	1

פרוגנוזה לפי ציון:

SCORTEN	תמותה צפויה
0-1	3.2%
2	12.1%
3	35.3%
4	58.3%
≥5	90%

אבחנה

אבחנה קלינית

פריחה מכוולנית (atypical targets) + מעורבות ריריות + חום + היסטוריה תרופתית
Nikolsky sign חיובי
כאב עורי משמעותי

ביופסיה

ממצא אופייני: Full-thickness epidermal necrosis עם minimal dermal inflammation
Frozen section - ניתן לבצע במהירות (תוך שעה) לאישור נמק אפידרמלי
אבחנה מבדלת היסטופתולוגית: SSSS (cleavage plane subcorneal), AGEP (neutrophilic infiltrate), EMM (perivascular inflammation)

אבחנות מבדלות חשובות

SSSS (Staphylococcal Scalded Skin Syndrome): ילדים, ללא מעורבות ריריות, cleavage superficial
AGEP: פוסטולות סטריליות, ללא מעורבות ריריות משמעותית, פרוגנוזה טובה
Generalized Bullous FDE: היסטוריה של אפיזודות קודמות באותם מיקומים
Paraneoplastic Pemphigus: מעורבות ריריות קשה, קשור לממאירות

טיפול חריף

עקרונות ניהול

1. הפסקת התרופה הגורמת - מיידית!

הפסקת התרופה החשודה היא הצעד הקריטי ביותר
הפסקה מוקדמת מפחיתה תמותה באופן משמעותי
תרופות עם half-life ארוך (כגון Allopurinol, Phenobarbital) - פרוגנוזה גרועה יותר
יש להפסיק את כל התרופות הלא-חיוניות שהוחלו בחלון הזמן הרלוונטי

2. אשפוז ביחידה מתאימה:

TEN / SJS עם BSA >10%: העברה ליחידת כוויות או ICU
SJS עם BSA <10%: אשפוז בעור ומין/פנימית עם ניטור צמוד
סביבה חמה (30-32°C), מיטה מיוחדת

3. טיפול תומך - עמוד התווך:

נוזלים IV: Ringer's Lactate - כ-2/3 מנוסחת Parkland (פחות מכוויות)
טיפול בפצעים: Non-adherent dressings (Mepitel, Vaseline gauze), הימנעות מ-Silver Sulfadiazine (sulfonamide!)
תזונה: תמיכה תזונתית אגרסיבית - NGT אם אינו יכול לאכול, חלבון גבוה
מניעת זיהום: לא אנטיביוטיקה פרופילקטית שגרתית - רק בזיהום מוכח
משככי כאבים: אופיואידים לרוב נדרשים, הימנעות מ-NSAIDs
מניעת DVT: Enoxaparin
Debridement: שנוי במחלוקת - גישה של "מינימום debridement" מועדפת

טיפולים סיסטמיים ספציפיים

1. Cyclosporine - הטיפול עם העדות הטובה ביותר כיום:

מינון: 3-5 mg/kg/day, חלוקה ל-2 מנות
משך: 10-14 ימים, עם ירידה הדרגתית
מנגנון: עיכוב תאי T, עיכוב אפופטוזיס של קרטינוציטים
עדות: מספר מחקרים רטרוספקטיביים ופרוספקטיביים מראים הפחתת תמותה ומשך מחלה
יתרונות: זמין, לא יקר, התחלת פעולה מהירה
זהירות: תפקוד כלייתי, לחץ דם, רמות תרופה

2. IVIG (Intravenous Immunoglobulin) - שנוי במחלוקת:

מינון: 1-2 g/kg total dose, ב-3-5 ימים
מנגנון תיאורטי: חסימת Fas/FasL, neutralization of granulysin
עדות: תוצאות סותרות במחקרים; meta-analyses אינם מוכיחים תועלת ברורה
מגמה נוכחית: הולך ומאבד מעמד לטובת Cyclosporine
עלות: גבוהה מאוד

3. Etanercept (Anti-TNF):

מינון: 50 mg SC מנה בודדת או שתי מנות
מנגנון: חסימת TNF-α, עיכוב אפופטוזיס
עדות: מחקר RCT (EPITEN) הראה מגמה חיובית - הפסקת התקדמות מהירה יותר
סטטוס: מבטיח, אך דורש מחקרים נוספים

4. סטרואידים סיסטמיים - שנוי במחלוקת:

היסטורית שימוש נרחב אך ללא עדות חזקה לתועלת
חששות: עלייה בסיכון לזיהומים, עיכוב החלמת פצעים
עמדה נוכחית: רוב המומחים אינם ממליצים, במיוחד לא כטיפול יחיד
שימוש מוגבל: pulse therapy קצר מאוד בשלב מוקדם - שנוי במחלוקת

> פרל קליני: Cyclosporine 3-5 mg/kg/day הוא הטיפול הסיסטמי המועדף כיום ל-SJS/TEN. יש להתחיל מוקדם ככל האפשר. IVIG אינו מוכיח עדיפות ברורה ועלותו גבוהה בהרבה.

טיפול עיני - קריטי

מעורבות עינית מתרחשת ב->80% מהמקרים ומהווה את הגורם העיקרי לתחלואה ארוכת טווח:

הפניה דחופה לרופא עיניים - תוך 24 שעות מהאבחנה
טיפולים חריפים:

- שטיפות עיניים תכופות

- דמעות מלאכותיות ללא חומר משמר

- טיפות אנטיביוטיות מקומיות

- סטרואידים עיניים (בפיקוח רופא עיניים)

- Amniotic membrane transplantation - בשלב מוקדם אם זמין

- שבירת סינכיות (synechiae lysis) יומית

מניעת סיבוכים: Symblepharon, corneal scarring, dry eye, visual impairment

טיפול ברירית הפה

שטיפות פה עדינות (Chlorhexidine מדולל, Benzydamine)
ג'ל Lidocaine מקומי לפני אכילה
הימנעות ממזונות חריפים/חומציים

טיפול בגניטליה

ניקוי עדין
הפרדת שפתיים/עורלה למניעת הידבקויות
מעקב גינקולוגי/אורולוגי

סיבוכים ארוכי טווח

סיבוכים עיניים (הנפוצים ביותר)

Dry eye syndrome - >50% מהמטופלים
Symblepharon - הידבקויות לחמית
Corneal scarring/neovascularization
Trichiasis - ריסים פונות פנימה
אובדן ראייה - עד 5-10% מהמקרים

סיבוכים עוריים

שינויים פיגמנטריים (היפר/היפופיגמנטציה)
צלקות
Eruptive nevi
שינויים בציפורניים (onychomadesis, dystrophy)
אי-סבילות לחום (הפרעה בבלוטות זיעה)

סיבוכים נפשיים

PTSD
חרדה ודיכאון
פחד מתרופות (pharmacophobia)

מעקב ארוך טווח

מעקב עיני - כל 3-6 חודשים בשנה הראשונה
תיעוד אלרגיה - כרטיס אלרגיה מפורט + תיעוד בתיק רפואי
הימנעות מתרופות מאותה משפחה (cross-reactivity)
ייעוץ גנטי - שקילת בדיקת HLA לבני משפחה
תמיכה נפשית - הפניה לפסיכולוג/פסיכיאטר

מניעה

בדיקות פרמקוגנומיות

HLA-B*5801 לפני Allopurinol - מומלץ בהנחיות רבות
HLA-B*1502 לפני Carbamazepine - חובה ב-FDA לאוכלוסיות אסיאתיות
HLA-B*5701 לפני Abacavir - חובה

עקרונות מניעה כלליים

התחלה הדרגתית - במיוחד ב-Allopurinol (100 mg/day, העלאה הדרגתית) ו-Lamotrigine
תיעוד אלרגיות - בצורה ברורה ומפורטת
חינוך המטופל - הכרת סימני אזהרה מוקדמים
הימנעות מ-rechallenge - אסורה לחלוטין!

💡 פנינות קליניות (Clinical Pearls)

✦במרפאה אנו רואים שכאב עורי לא פרופורציוני לממצאים הוא הסימן הקליני המוקדם והחשוב ביותר - מטופל שמתלונן על "כאב בעור" ולא רק גרד, במיוחד בהקשר של תרופה חדשה, דורש הערכה מיידית גם אם אין עדיין התקלפות.

✦טריק מעשי: כשמטופל מקבל מספר תרופות ולא ברור מי הגורם, יש להתחיל מהתרופה עם ה-Latency הקצר ביותר ולבנות רשימת חשודים באמצעות ALDEN - לא להפסיק את כל התרופות בבת אחת אם חלקן חיוניות.

✦טעות שכיחה: שימוש ב-Silver Sulfadiazine (Silvadene) לטיפול בפצעי SJS/TEN - מכיל Sulfonamide, שהוא עצמו אחד הגורמים השכיחים ל-SJS/TEN. יש להשתמש בחבישות לא-דביקות ללא כסף סולפדיאזין.

✦במרפאה אנו רואים שסיבוכים עיניים הם הגורם מספר אחת לתחלואה ארוכת טווח לאחר SJS/TEN - הפניה לרופא עיניים צריכה להתבצע תוך 24 שעות ולא לחכות לסיום הפאזה החריפה.

✦טריק מעשי: חישוב SCORTEN ביום הקבלה ושוב ביום ה-3 מאפשר זיהוי מוקדם של מטופלים שמצבם מתדרדר - עלייה בציון בין שני החישובים מנבאת פרוגנוזה גרועה ומחייבת העברה ליחידת כוויות.

✦טעות שכיחה: אי-ביצוע בדיקת HLA-B*5801 לפני מתן Allopurinol - בדיקה פשוטה וזולה שיכולה למנוע מצב מסכן חיים. בישראל, שכיחות האלל אינה זניחה ויש לבצע בדיקה שגרתית.

★ מסרים עיקריים (Take-Home Messages)

1הפסקת התרופה הגורמת היא הצעד הקריטי ביותר - כל עיכוב בהפסקה מגביר תמותה. יש להפסיק את כל התרופות החשודות שהתחילו ב-1-8 שבועות לפני הפריחה, ולהשתמש באלגוריתם ALDEN להערכת סיבתיות.
2SCORTEN יש לחשב תוך 24 שעות ושוב ביום ה-3 - מדד פרוגנוסטי חיוני המנחה את רמת הטיפול הנדרשת. ציון ≥3 מנבא תמותה של >35% ודורש טיפול ביחידת כוויות.
3Cyclosporine הוא הטיפול הסיסטמי המועדף כיום - 3-5 mg/kg/day למשך 10-14 ימים. העדות הקיימת מעדיפה אותו על פני IVIG מבחינת יעילות ועלות.
4טיפול עיני מוקדם ואגרסיבי מונע תחלואה ארוכת טווח - הפניה לרופא עיניים תוך 24 שעות, שקילת Amniotic Membrane Transplantation מוקדם, ושבירת סינכיות יומית. סיבוכים עיניים הם הגורם העיקרי לתחלואה כרונית.
5בדיקות HLA לפני מתן תרופות בסיכון מצילות חיים - HLA-B5801 לפני Allopurinol, HLA-B1502 לפני Carbamazepine באוכלוסיות אסיאתיות, ו-HLA-B*5701 לפני Abacavir. יש לתעד אלרגיה בצורה מפורטת ולהימנע לחלוטין מ-rechallenge.

📖 מקורות נבחרים

1Bastuji-Garin S et al. SCORTEN: A Severity-of-Illness Score for Toxic Epidermal Necrolysis. J Invest Dermatol 2000;115:149-153.
2Roujeau JC et al. Toxic epidermal necrolysis (Lyell syndrome). J Am Acad Dermatol 1990;23:1039-1058.
3Nassif A et al. Toxic epidermal necrolysis: effector cells are drug-specific cytotoxic T cells. J Allergy Clin Immunol 2004;114:1209-1215.
4Gonzalez-Herrada C et al. Cyclosporine Use in Epidermal Necrolysis Is Associated with an Important Mortality Reduction. J Invest Dermatol 2017;137:2121-2130.
5Chung WH et al. Granulysin is a key mediator for disseminated keratinocyte death in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. Nat Med 2008;14:1343-1350.