הקדמה
סקלרודרמה (Scleroderma) היא קבוצת מחלות המאופיינות בפיברוזיס (הצטלקות) של העור ו/או של איברים פנימיים. המושג כולל שני מצבים נפרדים מהותית: מורפיאה (Localized Scleroderma) - מחלה מוגבלת לעור וברקמות מתחתיו, וטרשת מערכתית (Systemic Sclerosis - SSc) - מחלה מערכתית עם פיברוזיס עורי ומעורבות של איברים פנימיים, vasculopathy ותגובה אוטואימונית.
אפידמיולוגיה
מורפיאה
- שכיחות: 0.4-2.7 לכל 100,000 נפש בשנה
- יחס נשים:גברים 2.6:1
- שיא: מבוגרים (40-50) וילדים (2-14); Linear morphea שכיחה יותר בילדים
- אינה מתקדמת ל-SSc (חשוב להדגיש למטופלים)
טרשת מערכתית
- שכיחות: 1-2 לכל 100,000 נפש בשנה; prevalence 7-50 לכל 100,000
- יחס נשים:גברים 4-9:1
- שיא: 30-50 שנים
- Limited SSc שכיח יותר מ-Diffuse SSc (60-70% vs. 30-40%)
מורפיאה (Localized Scleroderma)
פתוגנזה
- שלב דלקתי: הפעלת T-cells (Th2/Th17), macrophages ו-fibroblasts; עלייה ב-IL-4, IL-6, IL-13, TGF-beta
- שלב פיברוטי: שקיעת קולגן מוגברת (Type I, III) בדרמיס ותת-עור; ירידה ב-MMPs
- שלב אטרופי: החלפת adnexal structures ושומן בקולגן צפוף
- טריגרים אפשריים: טראומה (Koebner), קרינה, Borrelia burgdorferi (שנוי במחלוקת, בעיקר באירופה), תרופות (Bleomycin)
סיווג קליני
| סוג |
מאפיינים |
שכיחות |
| Circumscribed (Plaque) |
פלאקים בודדים/מעטים, אובליים, עם Lilac ring פעיל; superficial או deep |
השכיח ביותר במבוגרים |
| Generalized |
≥4 פלאקים בגודל >3 ס"מ ב-≥2 אזורים אנטומיים |
13-15% |
| Linear |
רצועה ליניארית לאורך גפה או הראש/פנים |
השכיח ביותר בילדים |
| En Coup de Sabre |
רצועה ליניארית על המצח/קרקפת; alopecia cicatriciale, atrophy; עלולה לערב CNS |
תת-סוג של linear |
| Parry-Romberg (Progressive Hemifacial Atrophy) |
אטרופיה חד-צדדית של הפנים (עור, שומן, שריר, עצם); overlap עם ECDS |
נדיר |
| Deep Morphea |
מערבת fascia ושריר; ללא שינויים אפידרמליים בולטים; "groove sign" |
נדיר |
| Mixed |
שילוב של תת-סוגים |
|
תמונה קלינית - שלבים
- שלב דלקתי (פעיל): אריתמה, בצקת, Lilac ring (טבעת סגלגלה בפריפריה) - סימן פעילות
- שלב סקלרוטי: עור מוקשח, חלק, "שעווי", ivory-colored; אובדן שיער ובלוטות זיעה
- שלב אטרופי: אטרופיה, דיספיגמנטציה (hypo/hyper), רכות חלקית
דרמוסקופיה
- Lilac ring: structureless violet-pink area בפריפריה (פעילות)
- Fibrotic beams: מבנים לבנים ליניאריים (collagen bundles) - אופייניים לשלב סקלרוטי
- Loss of follicular openings: אובדן פתחי זקיקים בנגע
- White structureless areas: אזורים לבנים חסרי מבנה (fibrosis)
- Linear vessels: כלי דם ליניאריים/branching בפריפריה
היסטופתולוגיה
- מוקדם: perivascular lymphocytic infiltrate בדרמיס עמוק ו-subcutis; edematous collagen
- מאוחר: thickened, homogenized collagen bundles; loss of adnexal structures; trapped eccrine glands in collagen
חקירה
| בדיקה |
הערות |
| ANA |
חיובי ב-20-80% ממורפיאה (לא ספציפי) |
| Anti-histone Ab |
חיובי ב-generalized morphea (47%) |
| Anti-ssDNA |
קשור ל-linear morphea |
| Eosinophils, IgG |
עלולים להיות מוגברים בשלב פעיל |
| MRI |
ב-En Coup de Sabre - שלילת מעורבות CNS |
| Borrelia serology |
באזורים אנדמיים (אירופה) |
טיפול מורפיאה
| חומרה |
טיפול |
עדות |
| Circumscribed מוגבלת |
Clobetasol 0.05%, Tacrolimus 0.1%, Calcipotriol |
בינונית |
| Circumscribed פעילה |
UVA1 phototherapy (medium dose 50J/cm2) |
טובה |
| Generalized / Linear |
Methotrexate 15-25mg/week ± systemic steroids (induction) |
הכי חזקה; קו ראשון |
| Linear (ילדים) |
MTX 0.3-0.5 mg/kg/week + oral Prednisolone pulse |
Consensus guideline |
| Refractory |
Mycophenolate Mofetil 1-3g/day, Abatacept, JAK inhibitors (emerging) |
דיווחי מקרים |
| ECDS/Parry-Romberg |
MTX + steroids; fat grafting, fillers לתיקון קוסמטי |
multidisciplinary |
> פרל קליני: Lilac ring בפריפריית הנגע הוא הסמן הקליני החשוב ביותר לפעילות מחלה במורפיאה. נוכחותו מחייבת טיפול אגרסיבי יותר (סיסטמי) למניעת התקדמות ונזק בלתי הפיך, במיוחד ב-linear morphea בילדים (contractures, limb length discrepancy).
טרשת מערכתית (Systemic Sclerosis - SSc)
פתופיזיולוגיה - שלושה מנגנונים מרכזיים
- Vasculopathy: פגיעה באנדותל, intimal hyperplasia, obliterative vasculopathy; Raynaud, digital ulcers, PAH
- Autoimmunity: אוטונוגדנים ספציפיים (Anti-centromere, Anti-Scl-70, Anti-RNA Pol III); הפעלת fibroblasts
- Fibrosis: שקיעת קולגן מוגברת בעור ובאיברים פנימיים; TGF-beta, CTGF, PDGF
סיווג
|
Limited SSc (lcSSc) |
Diffuse SSc (dcSSc) |
| עור |
פנים + דיסטלי למרפקים/ברכיים |
גם פרוקסימלי + trunk |
| Raynaud |
שנים לפני עיבוי עור |
קרוב או במקביל לעיבוי עור |
| נוגדן אופייני |
Anti-centromere (50-90%) |
Anti-Scl-70/Topoisomerase I (30-40%) |
| מעורבות ריאתית |
PAH (15-25%) |
ILD (40-70%) |
| GI |
GERD, esophageal dysmotility |
נרחב יותר |
| Renal |
נדיר |
Scleroderma Renal Crisis (Anti-RNA Pol III) |
| CREST |
Calcinosis, Raynaud, Esophageal, Sclerodactyly, Telangiectasia |
- |
| פרוגנוזה |
טובה יותר; 10-yr survival 70-80% |
חמורה יותר; 10-yr survival 55-65% |
Raynaud Phenomenon
- הסימן הראשון ברוב חולי SSc; מקדים עיבוי עור בשנים (במיוחד lcSSc)
- Triphasic color change: לבן (vasospasm) → כחול (cyanosis) → אדום (reperfusion)
- Primary Raynaud: שפיר, סימטרי, ללא digital ulcers, nailfold capillary תקין
- Secondary Raynaud: אסימטרי, חמור יותר, digital pitting scars/ulcers, abnormal capillaroscopy
Nailfold Capillaroscopy - SSc Patterns
| דפוס |
ממצאים |
משמעות |
| Early |
Dilated capillaries (giant loops), מעט hemorrhages |
SSc מוקדם |
| Active |
Giant capillaries + hemorrhages + moderate capillary loss |
מחלה פעילה |
| Late |
Severe capillary loss, disorganization, ramified/bushy capillaries |
מחלה מתקדמת |
ממצאים עוריים ב-SSc
- Sclerodactyly: עיבוי והצרת עור האצבעות; fingers become "sausage-like" ואז tapering
- Facial changes: microstomia (פתח פה מצומצם), beak nose, radial furrowing סביב הפה
- Calcinosis cutis: משקעי סידן תת-עוריים (אצבעות, מרפקים, ברכיים); כואבים, עלולים להתכייב
- Telangiectasia: mat-like telangiectasias על פנים, שפתיים, ידיים, mucosa
- Digital ulcers: כיבים כואבים על קצות האצבעות (digital tip) או על extensor surfaces; סיכון לזיהום וגנגרנה
- Salt and pepper appearance: hypo/hyperpigmentation מעורבבת (בעיקר גב עליון)
- Skin tightening: שלב edematous ← indurated/thickened ← atrophic
mRSS הוא הכלי הסטנדרטי להערכת עיבוי עורי ב-SSc:
17 אזורים אנטומיים נבדקים:
- פנים
- חזה, בטן
- זרועות (bilateral): אצבעות, כפות ידיים, אמות, זרועות עליונות
- רגליים (bilateral): אצבעות רגליים, כפות רגליים, שוקיים, ירכיים
דירוג כל אזור (0-3):
- 0: עור תקין
- 1: עיבוי קל (skin can be pinched)
- 2: עיבוי בינוני (skin cannot be pinched but can be moved)
- 3: עיבוי חמור (skin cannot be moved)
טווח כולל: 0-51
| mRSS |
חומרה |
משמעות |
| 0-14 |
קל |
מעורבות עורית מוגבלת |
| 15-29 |
בינוני |
מעורבות משמעותית |
| ≥30 |
חמור |
מעורבות נרחבת; פרוגנוזה גרועה יותר |
שימושים קליניים:
- מעקב אחר התקדמות המחלה
- הערכת תגובה לטיפול
- קריטריון outcome במחקרים קליניים
- Predictor של מעורבות ויסצרלית (mRSS גבוה קשור ל-ILD חמור יותר)
נוגדנים וקשרים קליניים
| נוגדן |
שכיחות |
קשר קליני |
| Anti-centromere (ACA) |
lcSSc 50-90% |
Limited SSc, PAH, digital ulcers |
| Anti-Scl-70 (Anti-Topo I) |
dcSSc 30-40% |
Diffuse SSc, ILD, worse prognosis |
| Anti-RNA Polymerase III |
dcSSc 10-25% |
Scleroderma Renal Crisis, malignancy risk |
| Anti-PM-Scl |
3-5% |
SSc-Myositis overlap |
| Anti-U3 RNP (Fibrillarin) |
5-8% |
PAH, African Americans, severe |
| Anti-Th/To |
lcSSc 5% |
Limited SSc, ILD, PAH |
מעורבות מערכתית וניטור
| מערכת |
ביטוי |
סקירה |
| ריאות - ILD |
NSIP > UIP pattern; dyspnea, cough |
HRCT + PFTs (FVC, DLCO) כל 6-12 חודשים |
| ריאות - PAH |
Right heart failure, dyspnea |
Echo + NT-proBNP שנתי; RHC לאישור |
| כליות |
Scleroderma Renal Crisis: HTN crisis, MAHA, AKI |
BP monitoring; ACE inhibitors (treatment of choice) |
| GI |
GERD, dysphagia, gastroparesis, GAVE (watermelon stomach), intestinal pseudo-obstruction |
Esophageal manometry, endoscopy |
| לב |
myocardial fibrosis, pericarditis, conduction defects |
ECG, Echo |
טיפול SSc
| מצב |
טיפול |
| Raynaud |
CCBs (Nifedipine 30-60mg), PDE5i (Sildenafil), Iloprost IV (חמור) |
| Digital ulcers |
Bosentan (prevention), Iloprost IV, wound care |
| ILD |
Nintedanib (SENSCIS trial), Mycophenolate (SLS II), Tocilizumab (focuSSced trial), Cyclophosphamide |
| PAH |
Ambrisentan, Bosentan, Sildenafil, Tadalafil, Riociguat, Epoprostenol |
| Renal Crisis |
ACE inhibitors (Captopril) - treatment of choice; NO steroids (trigger SRC) |
| Skin fibrosis |
MTX (early), Mycophenolate, Tocilizumab, Autologous HSCT (ASTIS, SCOT trials - severe dcSSc) |
| GI |
PPIs, Prokinetics (Domperidone), Octreotide (SIBO) |
> פרל קליני: Scleroderma Renal Crisis הוא מצב חירום הנגרם מ-vasospasm כלייתי עם HTN ממאירה ו-MAHA. טיפול מיידי ב-ACE inhibitor (Captopril) הוא מציל חיים. חשוב: סטרואידים במינון >15mg Prednisone הם גורם סיכון מרכזי ל-SRC ויש להימנע מהם ב-dcSSc.
פרוגנוזה
- מורפיאה circumscribed: פרוגנוזה מצוינת; softening תוך 3-5 שנים; דיספיגמנטציה עלולה להישאר
- Linear morphea בילדים: עלולה לגרום נזק תפקודי (contractures, limb length discrepancy) אם לא מטופלת
- lcSSc: מהלך איטי; PAH הוא הסיבוך המאיים העיקרי (15-25%)
- dcSSc: פרוגנוזה חמורה יותר; ILD ו-SRC הם סיבוכים מאיימים; mRSS גבוה מנבא תוצאה גרועה יותר
★ מסרים עיקריים
📖 מקורות נבחרים
- 1Ferreli C et al. Cutaneous manifestations of scleroderma and scleroderma-like disorders: a comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol 2017;53:306-336.
- 2Fett N. Scleroderma: nomenclature, etiology, pathogenesis, prognosis, and treatments. J Am Acad Dermatol 2017;77:203-214.
- 3Distler O et al. Nintedanib for systemic sclerosis-associated interstitial lung disease (SENSCIS trial). N Engl J Med 2019;380:2518-2528.
- 4Tashkin DP et al. Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II). Lancet Respir Med 2016;4:708-719.
- 5Khanna D et al. Tocilizumab in systemic sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial (focuSSced). Lancet Respir Med 2020;8:963-974.
- 6van Laar JM et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis (ASTIS). JAMA 2014;311:2490-2498.
- 7Zulian F et al. Juvenile localized scleroderma: clinical and epidemiological features in 750 children. Rheumatology 2006;45:614-620.
- 8Clements PJ et al. Skin thickness score as a predictor and correlate of outcome in systemic sclerosis. Arthritis Rheum 2000;43:2445-2454.
- 9Denton CP, Khanna D. Systemic sclerosis. Lancet 2017;390:1685-1699.
- 10Florez-Pollack S et al. Morphea: current concepts. Clin Dermatol 2018;36:475-486.