הקדמה
מלזמה (Melasma) היא הפרעת פיגמנטציה נרכשת שכיחה המאופיינת בכתמים חומים סימטריים בעור הפנים, בעיקר בלחיים, במצח, באף העליון ובשפה העליונה. המחלה שכיחה בנשים בגיל הפוריות (90% מהמקרים) ומהווה אתגר טיפולי משמעותי עקב נטייתה לחזור. ההשפעה על איכות החיים ותפקוד פסיכו-סוציאלי משמעותית ביותר.
אפידמיולוגיה
- שכיחות: 1-50% בהתאם לאוכלוסייה ולאזור הגאוגרפי
- שכיחה במיוחד בנשים עם Fitzpatrick III-V (עור כהה יותר) - מוצא לטינו-אמריקאי, אסייתי, מזרח תיכוני
- יחס נשים:גברים - 9:1 (גברים מהווים כ-10% מהמקרים)
- גורמי סיכון עיקריים: חשיפה לשמש, הריון ("Mask of Pregnancy"), גלולות למניעת הריון, טיפול הורמונלי חליפי, גנטיקה (סיפור משפחתי ב-40-60%)
פתוגנזה
הפתוגנזה של מלזמה מורכבת ומשלבת מספר מנגנונים:
קרינה אולטרה-סגולה (UV)
- הגורם הסביבתי המרכזי - UVA ו-UVB מפעילים מלנוציטים ישירות
- UV מגביר ביטוי של α-MSH, ACTH, Endothelin-1, SCF (Stem Cell Factor) בקרטינוציטים
- הפעלת Wnt/β-catenin signaling במלנוציטים
- אור נראה (Visible Light, במיוחד כחול 400-500nm) מחמיר מלזמה, בעיקר בעור כהה - חשוב בבחירת קרם הגנה
גורמים הורמונליים
- אסטרוגן ופרוגסטרון מגבירים פעילות מלנוציטים
- עלייה בביטוי Estrogen Receptors במלנוציטים באזורים מושפעים
- הריון, גלולות למניעת הריון ו-HRT מחמירים את המצב
- גם מצבי בלוטת התריס עלולים להחמיר
רכיב וסקולרי
- ממצא חשוב: עלייה במספר כלי הדם ובביטוי VEGF באזורי מלזמה
- Cross-talk בין תאי אנדותל למלנוציטים - Endothelin-1 מגביר מלנוגנזה
- מסביר את היעילות החלקית של Tranexamic Acid (פועל גם על מרכיב וסקולרי)
שינויים היסטופתולוגיים
- עלייה במלנין באפידרמיס (ובדרמיס בצורה הדרמלית)
- מספר מלנוציטים תקין או מוגבר מעט, אך הם מוגדלים עם דנדריטים בולטים יותר
- Solar Elastosis - עדות לנזק שמש מצטבר
- מלנופאג'ים בדרמיס (בצורה הדרמלית/המעורבת)
- Mast cells מוגברים - שחרור היסטמין וגורמי גדילה
סיווג
לפי דפוס קליני
- Centro-facial (הנפוץ ביותר, 65%) - מצח, לחיים, אף, שפה עליונה, סנטר
- Malar (20%) - לחיים ואף בלבד
- Mandibular (15%) - לאורך קו הלסת - קשור לעיתים למקור הורמונלי
לפי עומק הפיגמנטציה (בדיקת Wood Lamp)
- אפידרמלית - הפיגמנטציה מתחזקת (Enhancement) תחת מנורת Wood → פרוגנוזה טובה יותר, מגיבה טוב לטיפול
- דרמלית - ללא Enhancement → מלנין בדרמיס, פרוגנוזה פחות טובה, קשה יותר לטיפול
- מעורבת - Enhancement חלקי → השכיחה ביותר בפועל
- Pearl קליני: ההבחנה ב-Wood lamp מוגבלת ופחות אמינה ממה שחשבו בעבר. דרמוסקופיה ו-RCM (Reflectance Confocal Microscopy) מדויקים יותר
הערכת חומרה - mMASI
- modified Melasma Area and Severity Index - כלי ההערכה הסטנדרטי
- מעריך שטח מעורב (Area) ועוצמת כהות (Darkness) ב-4 אזורי פנים: מצח, מלאר ימין, מלאר שמאל, סנטר
- טווח: 0-24
- DLQI (Dermatology Life Quality Index) - חשוב להערכת ההשפעה על איכות החיים
💊 טיפול
עקרון מרכזי: הגנה מהשמש
הגנה מהשמש היא חובה מוחלטת - ללא הגנה, כל טיפול ייכשל
קרם הגנה Broad-Spectrum SPF 50+ עם הגנה מ-UVA (PPD ≥16)
הגנה מאור נראה: תכשירים המכילים Iron Oxides (בגוון) - קריטי בעור כהה
מריחה חוזרת כל 2 שעות בחשיפה לשמש
שימוש בכובע רחב שוליים ומניעת חשיפה בשעות השיא
Pearl קליני: קרם הגנה שקוף לא מספיק - יש לבחור תכשיר Tinted המכיל Iron Oxides לחסימת Visible Light
טיפול מקומי - קו ראשון
#### Triple Combination Cream (Kligman's Formula)
הטיפול המקומי היעיל ביותר (Level of Evidence A)
הרכב: Hydroquinone 4% + Tretinoin 0.05% + Fluocinolone acetonide 0.01%
מנגנון: HQ מעכב Tyrosinase, Tretinoin מזרז תחלופת אפידרמיס, סטרואיד מפחית דלקת
יישום: פעם ביום בלילה, על הנגעים בלבד
משך: 8-12 שבועות (מקסימום 6 חודשים רצופים ל-HQ)
תגובה: שיפור ב-60-80% מהמטופלים לאחר 8 שבועות
תופעות לוואי: גירוי, אריתמה, קילוף - בד"כ חולפים. Ochronosis (נדיר, בשימוש ממושך ב-HQ)
#### Hydroquinone (HQ) כמונותרפיה
ריכוז 2% (OTC) או 4% (מרשם)
מעכב Tyrosinase באופן הפיך
הגבלת שימוש ל-4-6 חודשים רצופים עם הפסקות ("HQ Holiday")
במדינות מסוימות (אירופה) שימוש מוגבל - אלטרנטיבות נדרשות
#### אלטרנטיבות ל-Hydroquinone
Azelaic Acid 15-20% - יעיל ובטוח, כולל בהריון (Category B)
Kojic Acid 2% - מעכב Tyrosinase, עלול לגרום לדרמטיטיס מגע
Arbutin - פרו-דראג של HQ, בטוח יותר אך פחות יעיל
Tranexamic Acid מקומי 3-5% - יעילות מתגברת, בטוח
Cysteamine 5% cream - מעכב מלנוגנזה, ללא HQ
Vitamin C (Ascorbic Acid) 10-20% - אנטיאוקסידנט ומעכב Tyrosinase, יעילות מתונה
Niacinamide 4% - מעכב העברת מלנוזומים, בטוח ונסבל היטב
Thiamidol - מעכב Tyrosinase חדש, יעיל במחקרים
Tranexamic Acid - פומי ומקומי
#### Tranexamic Acid פומי
מינון: 250 mg × 2/יום (סה"כ 500 mg/יום) - המינון השכיח ביותר במחקרים
מנגנון: מעכב Plasmin → מפחית ביטוי VEGF ו-Endothelin-1 → מפחית גם מרכיב וסקולרי
מעכב גם הפעלת Mast Cells והפרשת Arachidonic Acid
משך טיפול: 3-6 חודשים
יעילות: ירידה ב-mMASI של 40-65% במחקרים מבוקרים
התוויות נגד: היסטוריה של אירועים תרומבואמבוליים, גלולות למניעת הריון (סיכון תרומבוטי מוגבר), הריון
בדיקות לפני התחלה: ספירת דם, תפקודי קרישה, שלילת גורמי סיכון ל-DVT
Pearl קליני: המינון הדרמטולוגי (250 mg × 2) נמוך משמעותית מהמינון ההמוסטטי (1g × 3) - הסיכון התרומבוטי נמוך מאוד, אך יש לבדוק התוויות נגד
#### Tranexamic Acid מקומי
ריכוז 3-5%, יישום פעמיים ביום
פחות יעיל מפומי אך בטוח יותר
ניתן לשילוב עם Microneedling להחדרה טרנס-דרמלית
#### Tranexamic Acid במזו-תרפיה / Microinjections
הזרקות תוך-עוריות של 4 mg/mL כל 2-4 שבועות
תוצאות מבטיחות במחקרים, אם כי פחות מבוססות
פילינגים כימיים
Glycolic Acid 30-50% - הנפוץ ביותר, בטוח, כל 2-4 שבועות × 4-6 טיפולים
Salicylic Acid 20-30% - מתאים לעור כהה (פחות סיכון ל-PIH)
TCA 10-25% - יעיל אך סיכון גבוה יותר ל-PIH, דורש ניסיון
Pearl קליני: בעור כהה (Fitzpatrick IV-VI) יש להשתמש בריכוזים נמוכים יותר ולהגדיל בהדרגה - סיכון גבוה ל-PIH
טיפולי לייזר ואור
#### מתי לשקול לייזר?
קו שני-שלישי - לאחר כישלון טיפולים מקומיים
סיכון ל-PIH והחמרה - במיוחד בעור כהה
מועדף: Q-Switched Nd:YAG 1064nm ב-Low Fluence (Laser Toning)
#### Low Fluence Q-Switched Nd:YAG (Laser Toning)
Fluence: 1.5-2.5 J/cm², Spot size 6-8mm, 10Hz
5-10 טיפולים כל 1-2 שבועות
יעילות: שיפור ב-30-50%, אך שיעור הישנות גבוה
סיכון: Rebound Hyperpigmentation, Mottled Hypopigmentation (בטיפולים מרובים)
#### Fractional Lasers
Fractional CO₂ או Fractional Erbium - מחקרים מעורבים
סיכון להחמרה ו-PIH, במיוחד בעור כהה
שימוש זהיר ומוגבל
#### IPL (Intense Pulsed Light)
יעיל בעיקר בעור בהיר (Fitzpatrick I-III)
סיכון גבוה בעור כהה
טיפול תחזוקה (Maintenance)
קריטי למניעת הישנות - מלזמה חוזרת ב-50-70% ללא טיפול תחזוקה
משטר מומלץ: Tretinoin 0.025-0.05% + Azelaic Acid 15-20% לסירוגין
או: Triple Combination 2 לילות בשבוע
הגנה מהשמש מתמדת - כל השנה, כל יום
הימנעות מגורמים מחמירים (הורמונים אקסוגניים אם ניתן)
שיקולים בהריון
מותר: Azelaic Acid (Category B), הגנה מהשמש פיזית (Zinc/Titanium), Vitamin C
אסור: Hydroquinone (Category C - להימנע), Tretinoin (Category X), Tranexamic Acid פומי
הרבה מקרי מלזמה בהריון משתפרים ספונטנית לאחר הלידה
אלגוריתם טיפולי מסכם
שלב 1 (כל המטופלים)
- הגנה מהשמש Tinted SPF 50+ + הימנעות מחשיפה
שלב 2 (קו ראשון)
- Triple Combination Cream × 8-12 שבועות
- או HQ 4% + Tretinoin 0.025% (אם אין תכשיר משולב)
שלב 3 (תגובה חלקית / אי-סבילות ל-HQ)
- הוספת Tranexamic Acid פומי 250 mg × 2/יום
- החלפה לתכשירים ללא HQ (Azelaic Acid, Cysteamine)
- שקילת פילינגים כימיים
שלב 4 (עמיד לטיפול)
- שילוב לייזר (Low Fluence Nd:YAG) בזהירות
- Microneedling + Tranexamic Acid
- הפניה למומחה
תחזוקה (תמיד)
- Tretinoin / Azelaic Acid + הגנה מהשמש
💡 פנינות קליניות (Clinical Pearls)
✦במרפאה אנו רואים שמטופלות רבות משתמשות בקרם הגנה שקוף ומופתעות שאין שיפור - יש להסביר שקרם הגנה Tinted עם Iron Oxides הוא חובה במלזמה כי הוא חוסם גם Visible Light, שמהווה גורם משמעותי להחמרה בעור כהה.
✦טריק מעשי: בתחילת טיפול ב-Triple Combination Cream, יש לצפות לגירוי וקילוף בשבועיים הראשונים - הכנה מוקדמת של המטופלת לכך מונעת הפסקת טיפול מוקדמת. אפשר להתחיל ביישום כל יום שני ולהגדיל בהדרגה.
✦טעות שכיחה: שימוש ב-Hydroquinone 4% ברציפות מעבר ל-6 חודשים - יש לבצע "HQ Holiday" למניעת Exogenous Ochronosis. מעבר לתכשירים ללא HQ (Azelaic Acid, Cysteamine) בתקופות ההפסקה.
✦במרפאה אנו רואים שמלזמה שמחמירה באופן פתאומי ללא חשיפה לשמש ברורה - יש לברר שינוי בגלולות, התחלת HRT, או הריון. הגורם ההורמונלי מוערך בחסר בפועל.
✦טריק מעשי: מצלמת דרמוסקופיה עם פילטר UV מאפשרת הערכה אובייקטיבית של שינויים בין ביקורים - שימושי יותר מ-Wood lamp להערכת עומק הפיגמנטציה.
★ מסרים עיקריים (Take-Home Messages)
- 1הגנה מהשמש היא הבסיס לכל טיפול במלזמה - יש להשתמש בתכשיר Tinted עם Iron Oxides לחסימת Visible Light, ולמרוח חוזר כל יומיים שעות. ללא הגנה, כל טיפול ייכשל.
- 2Triple Combination Cream (HQ 4% + Tretinoin 0.05% + Fluocinolone 0.01%) הוא הטיפול המקומי היעיל ביותר בראיות Level A, עם שיפור ב-60-80% מהמטופלים תוך 8 שבועות.
- 3Tranexamic Acid פומי (250 mg × 2/יום) הוא תוספת טיפולית יעילה ובטוחה (במינון הדרמטולוגי) - פועל על מנגנון ייחודי כולל המרכיב הוסקולרי של מלזמה.
- 4טיפולי לייזר יש לשמור לקו שני-שלישי ולבצע בזהירות - סיכון ל-PIH, Rebound Hyperpigmentation ו-Mottled Hypopigmentation, במיוחד בעור כהה.
- 5מלזמה היא מצב כרוני - יש להכין את המטופלים לטיפול ארוך טווח כולל תחזוקה. ללא פרוטוקול תחזוקה, שיעור ההישנות מגיע ל-50-70%.
📖 מקורות נבחרים
- 1Kwon SH et al. Melasma: Updates and perspectives. Exp Dermatol 2019;28:704-708.
- 2Grimes PE et al. New oral and topical approaches for the treatment of melasma. Int J Womens Dermatol 2019;5:30-36.
- 3Kligman AM, Willis I. A new formula for depigmenting human skin. Arch Dermatol 1975;111:40-48.
- 4Del Rosario E et al. Randomized, placebo-controlled, double-blind study of oral tranexamic acid in the treatment of moderate-to-severe melasma. J Am Acad Dermatol 2018;78:363-369.
- 5Passeron T, Picardo M. Melasma, a photoaging disorder. Pigment Cell Melanoma Res 2018;31:461-465.