רקע
טילדרקיזומאב (Ilumetri/Ilumya) הוא נוגדן מונוקלונלי נגד תת-יחידת p19 של IL-23, שאושר לפסוריאזיס פלאקים בינוני-קשה. הוא שייך לקבוצת מעכבי IL-23p19 יחד עם ריסנקיזומאב וגוסלקומאב. טילדרקיזומאב ניתן במינון 100 מג SC כל 12 שבועות לאחר מינוני טעינה - מרווח המתן הארוך ביותר בקטגוריה.
שאלת היעילות ארוכת-הטווח חשובה במיוחד בפסוריאזיס - מחלה כרונית הדורשת טיפול לעשרות שנים. מחקרי reSURFACE 1 ו-2 (Reich et al., Lancet 2017) היו מחקרי הפאזה 3 הפיבוטליים. הנתונים שנסקור כאן מגיעים מהארכת המחקרים (OLE) עד 5 שנים (244 שבועות), המכונים PSO-4.
עיצוב המחקר
מחקרי הבסיס (reSURFACE 1/2)
- reSURFACE 1: טילדרקיזומאב 200 מג / 100 מג / פלצבו (N=772)
- reSURFACE 2: טילדרקיזומאב 200 מג / 100 מג / אתנרצפט (N=1,090)
- אוכלוסייה: מבוגרים עם פסוריאזיס פלאקים (BSA >= 10%, PASI >= 12, PGA >= 3)
הארכה ל-5 שנים (PSO-4)
- כל ה-responders מ-reSURFACE 1/2 הוזמנו להשתתף
- N=1,221 נכנסו להארכה
- טילדרקיזומאב 100 מג או 200 מג SC q12w
- מדדים: PASI 75/90/100, PGA 0/1, שימור תגובה, בטיחות מצטברת
תוצאות עיקריות
יעילות ב-5 שנים (שבוע 244) - Observed Analysis
| מדד | טילדרקיזומאב 100 מג | טילדרקיזומאב 200 מג |
|---|---|---|
| PASI 75 | 91.0% | 92.4% |
| PASI 90 | 73.2% | 76.1% |
| PASI 100 | 42.1% | 44.8% |
| PGA 0/1 | 84.5% | 86.3% |
| PGA 0 (clear) | 49.2% | 52.1% |
שימור תגובה לאורך זמן
| שנה | PASI 75 (100 מג) | PASI 90 (100 מג) |
|---|---|---|
| שנה 1 | 77.5% | 54.8% |
| שנה 2 | 85.3% | 64.2% |
| שנה 3 | 88.7% | 69.5% |
| שנה 4 | 90.1% | 71.8% |
| שנה 5 | 91.0% | 73.2% |
- מגמה של שיפור מתמשך עד שנה 3, ואז plateau
- לא נצפתה ירידה ביעילות (loss of response) לאורך זמן
Drug Survival / Retention Rate
- 72% מהמטופלים נשארו על טילדרקיזומאב אחרי 5 שנים
- סיבות עיקריות להפסקה: withdrawal of consent (12%), lost to follow-up (8%), lack of efficacy (5%), adverse events (3%)
בטיחות - חשיפה מצטברת של 5 שנים
| פרמטר | שיעור לכל 100 שנות-מטופל |
|---|---|
| חשיפה מצטברת | 4,865 שנות-מטופל |
| זיהומים חמורים | 1.3 |
| MACE | 0.4 |
| ממאירויות (ללא NMSC) | 0.6 |
| NMSC | 0.5 |
| VTE | 0.1 |
| מוות (כל סיבה) | 0.2 |
| שחפת | 0.04 |
| Candidiasis | 0.8 |
| IBD | 0.05 |
- שיעורים עקביים לאורך כל 5 השנים - ללא עלייה פרוגרסיבית
- שיעורי MACE וממאירויות דומים לאוכלוסייה הכללית מותאמת-גיל
- לא דווחו מקרי שחפת חדשים באוכלוסיות non-endemic
הערכה ביקורתית
חוזקות
- משך מעקב ארוך (5 שנים) - מהארוכים בקטגוריית anti-IL-23
- גודל מדגם גדול עם חשיפה מצטברת משמעותית
- נתוני בטיחות מקיפים עם reporting per 100 patient-years
מגבלות
- Observed analysis (לא ITT) - מציג רק את מי שנשאר במחקר, מה שמנפח את שיעורי התגובה
- אין comparator ב-OLE - כולם קיבלו טילדרקיזומאב
- Selection bias: מטופלים שלא הגיבו או סבלו מתופעות עזבו מוקדם
- אין נתוני השוואה ישירה לריסנקיזומאב או גוסלקומאב בטווח ארוך
הערה לגבי Observed vs NRI Analysis
- Observed analysis: 91% PASI 75 (מתוך מי שנשאר)
- NRI (Non-Responder Imputation): ~55% PASI 75 (כל מי שנכנס, כולל dropouts)
- ההפרש מדגיש את חשיבות הבנת שיטת הניתוח בקריאת נתוני OLE
🇮🇱 השלכות על הפרקטיקה בישראל
טילדרקיזומאב מאושר בסל הבריאות הישראלי לפסוריאזיס
נתוני 5 שנים מחזקים את הביטחון בטיפול ארוך-טווח
מרווח q12w מאפשר 4 זריקות בשנה בלבד (לאחר loading) - נוחות גבוהה
עלות-תועלת: מספר הזריקות המינימלי בקטגוריה עשוי להוזיל עלויות
💡 פנינות קליניות
✦ > Pearl 1: PASI 90 של 73% ב-5 שנים עם observed analysis מרשים, אך זכרו שב-NRI analysis השיעור נמוך יותר (~45%). כשמציגים נתוני OLE למטופלים, היו הגונים לגבי שיטת הניתוח.
✦ > Pearl 2: ה-retention rate של 72% ב-5 שנים הוא מדד Real-World חשוב יותר מ-PASI scores. זה אומר שרוב המטופלים מרוצים מספיק כדי להישאר על הטיפול.
✦ > Pearl 3: מרווח q12w - 4 ביקורים בשנה לזריקה. למטופלים שמתקשים להגיע לקליניקה או שמסרבים לזריקות תכופות, טילדרקיזומאב מציע נוחות מקסימלית.
✦ > Pearl 4: אם מטופל על טילדרקיזומאב מגיע ל-PASI 90 או 100 ושואל "אולי נפסיק?" - נתוני IMMhance (ריסנקיזומאב) מראים שאפשר לשקול drug holiday עם anti-IL-23. הגיוני להניח תוצאות דומות עם טילדרקיזומאב.
📖 מקורות
- 1Reich K, Papp KA, Blauvelt A, et al. Tildrakizumab versus placebo or etanercept for chronic plaque psoriasis (reSURFACE 1 and reSURFACE 2): results from two randomised controlled, phase 3 trials. Lancet. 2017;390(10091):276-288. PMID: 28596043
- 2Thaci D, Kimball AB, Engel T, et al. Long-term efficacy and safety of tildrakizumab in patients with moderate-to-severe psoriasis: pooled analyses of reSURFACE 1 and reSURFACE 2 up to 5 years. Br J Dermatol. 2022;187(5):735-746.
- 3Reich K, Warren RB, Iversen L, et al. Long-term efficacy and safety of tildrakizumab for moderate-to-severe psoriasis: pooled analyses of two randomized phase III clinical trials through 244 weeks. Dermatol Ther (Heidelb). 2022;12(10):2305-2316.