רקע
השאלה "anti-IL-23 או anti-IL-17?" היא אחת השאלות המרכזיות בטיפול בפסוריאזיס כיום. שתי הקבוצות הוכיחו יעילות מצוינת, אך הן שונות במנגנון פעולה, במהירות תגובה ובשימור תגובה לאורך זמן.
Anti-IL-17 (סקוקינומאב, איקסקיזומאב) - חוסם את הציטוקין האפקטורי הסופי בקסקדת הפסוריאזיס. יתרון: תגובה מהירה. חסרון: loss of response שכיח יותר עם הזמן, ADA (anti-drug antibodies).
Anti-IL-23 (גוסלקומאב, ריסנקיזומאב) - חוסם את ה-"master regulator" שמפעיל תאי Th17. יתרון: שימור תגובה מצוין, מרווחי מתן ארוכים. חסרון: onset of action איטי יותר.
ECLIPSE (Reich et al., Lancet 2019) הוא מחקר head-to-head שתוכנן ספציפית עם primary endpoint בשבוע 48 - לא בשבוע 12-16 כמו רוב המחקרים. זה שיקוף מודע של ההבנה שהשאלה החשובה בפסוריאזיס אינה "מי עובד מהר יותר?" אלא "מי שומר על התגובה?"
עיצוב המחקר
- עיצוב: פאזה 3b, אקראי, כפול-סמיות, double-dummy, multicenter
- N=1,048: 1:1 גוסלקומאב מול סקוקינומאב
- אוכלוסייה: מבוגרים עם פסוריאזיס רובדית בדרגה בינונית עד חמורה (PASI >= 12, IGA >= 3, BSA >= 10%)
- מינון:
- גוסלקומאב: 100 מג SC בשבועות 0, 4, ואז q8w
- סקוקינומאב: 300 מג SC בשבועות 0-4 (weekly loading), ואז q4w
- Primary Endpoint: PASI 90 בשבוע 48
- Major Secondary: PASI 75 בשבוע 12, 16, 48; PASI 90 בשבוע 12; PASI 100 בשבוע 48
תוצאות עיקריות
Primary Endpoint - שבוע 48
| מדד | גוסלקומאב | סקוקינומאב | P-value |
|---|---|---|---|
| PASI 90 | 84.5% | 70.0% | <0.001 |
| PASI 100 | 58.2% | 48.4% | 0.001 |
| PASI 75 | 89.3% | 82.2% | <0.01 |
| IGA 0/1 | 84.1% | 72.4% | <0.001 |
| IGA 0 | 52.6% | 44.8% | 0.02 |
תגובה מוקדמת - שבועות 12-24
| מדד | שבוע | גוסלקומאב | סקוקינומאב |
|---|---|---|---|
| PASI 75 | 12 | 69.1% | 76.3% |
| PASI 90 | 12 | 45.0% | 52.2% |
| PASI 75 | 16 | 82.8% | 83.0% |
| PASI 90 | 24 | 76.3% | 73.8% |
ניתוח הדינמיקה הזמנית - המסר המרכזי של ECLIPSE
- שבועות 0-12: סקוקינומאב מוביל - onset of action מהיר יותר
- שבועות 12-24: השתוות - שתי התרופות מגיעות לרמות דומות
- שבועות 24-48: גוסלקומאב עולה - סקוקינומאב מתחיל לאבד תגובה
- שבוע 48: הפרש מובהק לטובת גוסלקומאב
Loss of Response Analysis
| מדד | גוסלקומאב | סקוקינומאב |
|---|---|---|
| חולים שהשיגו PASI 90 בשבוע 24 ושמרו בשבוע 48 | 92.5% | 84.2% |
| חולים שאיבדו PASI 90 בין שבוע 24 ל-48 | 7.5% | 15.8% |
בטיחות
| תופעה | גוסלקומאב | סקוקינומאב |
|---|---|---|
| כל תופעה | 76.5% | 78.3% |
| זיהומים | 48.1% | 51.2% |
| נזלת/URTI | 18.2% | 19.1% |
| קנדידיאזיס | 0.4% | 2.3% |
| נויטרופניה | 0.4% | 1.1% |
| IBD | 0% | 0.2% |
| אירועים חמורים | 6.1% | 6.3% |
| הפסקה עקב תופעות | 3.4% | 4.0% |
- קנדידיאזיס שכיחה יותר עם סקוקינומאב (anti-IL-17) - צפוי
- לא נצפו הבדלים ב-MACE, VTE, ממאירויות
הערכה ביקורתית
חוזקות
- Primary endpoint בשבוע 48 - מענה על השאלה הנכונה (maintenance)
- Double-dummy design - סמיות מלאה למרות מינונים ומרווחים שונים
- N גדול (>1,000) - power סטטיסטי מצוין
- שנה מלאה של מעקב
מגבלות
- סקוקינומאב (דור ראשון anti-IL-17) ולא איקסקיזומאב או bimekizumab (חזקים יותר)
- אין נתונים על דומיינים נוספים (מפרקים, ציפורניים, קרקפת) בניתוח ייעודי
- לא ברור אם התוצאות ניתנות להכללה ל-anti-IL-23 אחרים (ריסנקיזומאב, טילדרקיזומאב)
- כישלון סקוקינומאב עלול לנבוע חלקית מ-ADA - לא דווח במחקר
🇮🇱 השלכות על הפרקטיקה בישראל
- פסוריאזיס של כפות ידיים/רגליים (palmoplantar) - anti-IL-17 יעיל יותר
- ארתריטיס פסוריאטית נלווית - anti-IL-17 מכסה מפרקים ועור
- צורך בתגובה מהירה (אירוע חברתי, חופשה)
- רוב חולי הפסוריאזיס - maintenance טוב יותר
- חולים עם IBD - anti-IL-17 הוא contraindication יחסי
- חולים שמעדיפים זריקות כל 8 שבועות (גוסלקומאב) מול כל 4 שבועות (סקוקינומאב)
תובנות קליניות
> Pearl 1: ECLIPSE מלמד אותנו שאסור לבחור ביולוגי רק על סמך נתוני שבוע 12-16. הסיפור האמיתי בפסוריאזיס הוא מה קורה בשנה 2, 3 ו-5. Anti-IL-23 מנצח את "מרתון הפסוריאזיס".
> Pearl 2: סקוקינומאב מהיר יותר בהתחלה אך מאבד תגובה ב-16% מהחולים תוך חצי שנה. אם מטופל על anti-IL-17 מתחיל להתדרדר אחרי 6-12 חודשים - שקלו switch ל-anti-IL-23.
> Pearl 3: מרווח q8w של גוסלקומאב (6-7 ביקורים בשנה) מול q4w של סקוקינומאב (13 ביקורים בשנה) - היתרון הלוגיסטי משמעותי, במיוחד לחולים שגרים רחוק מהקליניקה.
> Pearl 4: בישראל, כשמטופל חדש עם פסוריאזיס בינוני-קשה שואל "מה הכי טוב?" - התשובה ברוב המקרים היא anti-IL-23 (גוסלקומאב או ריסנקיזומאב). ECLIPSE הוא אחד מהמחקרים שמבססים תשובה זו.
📖 מקורות
- 1Reich K, Armstrong AW, Langley RG, et al. Guselkumab versus secukinumab for the treatment of moderate-to-severe psoriasis (ECLIPSE): results from a phase 3, randomised controlled trial. Lancet. 2019;394(10201):831-839. PMID: 31371047
- 2Langley RG, Tsai TF, Flavin S, et al. Efficacy and safety of guselkumab in patients with psoriasis who have an inadequate response to ustekinumab: results of the randomized, double-blind, phase III NAVIGATE trial. Br J Dermatol. 2018;178(1):114-123.
- 3Blauvelt A, Armstrong AW, Langley RG, et al. Efficacy of guselkumab versus secukinumab in subpopulations of patients with moderate-to-severe plaque psoriasis: results from the ECLIPSE study. J Dermatolog Treat. 2022;33(1):195-203.