BREEZE-AD פאזה 3 - בריציטיניב באטופיק דרמטיטיס בינוני-קשה

רקע

בריציטיניב (Olumiant) הוא מעכב JAK1/JAK2 סלקטיבי שפותח במקור לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית (RA). תוכנית המחקרים BREEZE-AD כללה סדרה של מחקרי פאזה 3 שבחנו את יעילות ובטיחות בריציטיניב באטופיק דרמטיטיס (AD) בינוני-קשה במבוגרים. הרציונל הביולוגי מבוסס על עיכוב מסלולי ציטוקינים מרכזיים ב-AD דרך JAK1/JAK2, כולל IL-4, IL-13, IL-31 ו-TSLP.

שלא כמו מעכבי JAK1 סלקטיביים (אופדסיטיניב, אברוסיטיניב), בריציטיניב מעכב גם JAK2, מה שמוסיף השפעה על מסלולי GM-CSF ו-IL-5 אך גם עלול להגביר תופעות המטולוגיות. תוכנית BREEZE-AD כללה שבעה מחקרי פאזה 3 (BREEZE-AD1 עד BREEZE-AD7) עם למעלה מ-2,500 חולים.

עיצוב המחקר

BREEZE-AD1 ו-AD2 (מונותרפיה)

עיצוב: פאזה 3, אקראי, כפול-סמיות, מבוקר-פלצבו, multicenter
N=624 (AD1), N=615 (AD2)
אוכלוסייה: מבוגרים עם AD בינוני-קשה (IGA >= 3, EASI >= 16, BSA >= 10%) שכשלו בטיפול מקומי
זרועות: בריציטיניב 1 מג, 2 מג, 4 מג או פלצבו - מונותרפיה (ללא TCS)
משך: 16 שבועות
Primary Endpoint: IGA 0/1 עם שיפור של 2 נקודות לפחות בשבוע 16

BREEZE-AD7 (שילוב עם TCS)

N=329: בריציטיניב 2 מג או 4 מג + TCS מול פלצבו + TCS
משך: 16 שבועות
Primary Endpoint: IGA 0/1 בשבוע 16

תוצאות עיקריות

יעילות - מונותרפיה (BREEZE-AD1/AD2 מאוחד)

מדד בשבוע 16	בריציטיניב 4 מג	בריציטיניב 2 מג	פלצבו	P-value (4 מג)
IGA 0/1	16.8%	11.4%	4.8%	<0.001
EASI-75	24.8%	17.9%	8.8%	<0.001
EASI-50	44.5%	32.7%	15.1%	<0.001

יעילות - שילוב עם TCS (BREEZE-AD7)

מדד בשבוע 16	בריציטיניב 4 מג + TCS	פלצבו + TCS	P-value
IGA 0/1	30.6%	14.7%	<0.05
EASI-75	47.7%	22.9%	<0.001

מהירות תגובה

שיפור מובהק בגרד (Itch NRS) החל משבוע 1 עם בריציטיניב 4 מג
הפרדה מפלצבו ב-EASI כבר בשבוע 2 - יתרון קליני של מעכבי JAK כסוג

בטיחות

תופעה	בריציטיניב 4 מג	בריציטיניב 2 מג	פלצבו
כל תופעה	58%	55%	52%
נזלת/URTI	14%	12%	11%
כאב ראש	8%	6%	5%
עליית CPK	7%	4%	2%
הרפס סימפלקס	4%	2%	1%
הרפס זוסטר	1.2%	0.5%	0%
אירועים חמורים	3%	2%	3%

שינויים בשומנים: עלייה בולטת ב-LDL ו-HDL עם יחס LDL/HDL יציב
לא נצפו אירועי VTE או MACE במחקרים המבוקרים

הערכה ביקורתית

חוזקות

תוכנית מחקרית מקיפה עם מספר מחקרי פאזה 3
בחינה הן כמונותרפיה והן בשילוב TCS
מתן פומי - יתרון על פני הזרקות לחלק מהמטופלים
נתוני הארכה עד 52 שבועות

מגבלות

שיעורי IGA 0/1 במונותרפיה נמוכים יחסית (16.8%) בהשוואה למעכבי JAK1 סלקטיביים
אין מחקר Head-to-Head ישיר מול אופדסיטיניב או דופילומאב
ה-FDA לא אישר את האינדיקציה ל-AD - ייתכן בשל יעילות נמוכה יותר ביחס לתחרות
עיכוב JAK2 מוסיף סיכון המטולוגי תיאורטי

🇮🇱 השלכות על הפרקטיקה בישראל

בריציטיניב מאושר בישראל ל-RA אך לא ל-AD - שימוש off-label בלבד

בנוף הנוכחי עם אופדסיטיניב ואברוסיטיניב מאושרים, בריציטיניב ממוקם כקו אחורי

עם זאת, הניסיון עם בריציטיניב ב-RA מספק נתוני בטיחות ארוכי-טווח נרחבים

למטופלים שכשלו במעכבי JAK1 סלקטיביים, בריציטיניב עשוי להיות חלופה

תובנות קליניות

> Pearl 1: בריציטיניב הדגים תוצאות טובות יותר בשילוב עם TCS (IGA 0/1: 30.6%) מאשר כמונותרפיה (16.8%). לעולם אל תתנו מעכב JAK ללא טיפול מקומי נלווה ב-AD.

> Pearl 2: מינון 2 מג היה פחות יעיל מ-4 מג באופן עקבי. התחילו עם 4 מג ושקלו הורדה ל-2 מג רק לאחר השגת שליטה.

> Pearl 3: היתרון המרכזי של בריציטיניב בנוף הנוכחי הוא הניסיון הרב ב-RA - אם יש למטופל גם AD וגם RA, בריציטיניב מכסה שתי אינדיקציות בתרופה אחת.

📖 מקורות

1Simpson EL, Lacour JP, Spelman L, et al. Baricitinib in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis and inadequate response to topical corticosteroids: results from two randomized monotherapy phase III trials. Br J Dermatol. 2020;183(2):242-255. PMID: 31995835
2Reich K, Kabashima K, Peris K, et al. Efficacy and safety of baricitinib combined with topical corticosteroids for treatment of moderate to severe atopic dermatitis (BREEZE-AD7). JAMA Dermatol. 2020;156(12):1333-1343. PMID: 33001127
3Bieber T, Thyssen JP, Reich K, et al. Pooled safety analysis of baricitinib in adult patients with atopic dermatitis from 8 randomized clinical trials. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2021;35(2):476-485.