רקע
בריציטיניב (Olumiant) הוא מעכב JAK1/JAK2 סלקטיבי שפותח במקור לטיפול בדלקת מפרקים שגרונית (RA). תוכנית המחקרים BREEZE-AD כללה סדרה של מחקרי פאזה 3 שבחנו את יעילות ובטיחות בריציטיניב באטופיק דרמטיטיס (AD) בינוני-קשה במבוגרים. הרציונל הביולוגי מבוסס על עיכוב מסלולי ציטוקינים מרכזיים ב-AD דרך JAK1/JAK2, כולל IL-4, IL-13, IL-31 ו-TSLP.
שלא כמו מעכבי JAK1 סלקטיביים (אופדסיטיניב, אברוסיטיניב), בריציטיניב מעכב גם JAK2, מה שמוסיף השפעה על מסלולי GM-CSF ו-IL-5 אך גם עלול להגביר תופעות המטולוגיות. תוכנית BREEZE-AD כללה שבעה מחקרי פאזה 3 (BREEZE-AD1 עד BREEZE-AD7) עם למעלה מ-2,500 חולים.
עיצוב המחקר
BREEZE-AD1 ו-AD2 (מונותרפיה)
- עיצוב: פאזה 3, אקראי, כפול-סמיות, מבוקר-פלצבו, multicenter
- N=624 (AD1), N=615 (AD2)
- אוכלוסייה: מבוגרים עם AD בינוני-קשה (IGA >= 3, EASI >= 16, BSA >= 10%) שכשלו בטיפול מקומי
- זרועות: בריציטיניב 1 מג, 2 מג, 4 מג או פלצבו - מונותרפיה (ללא TCS)
- משך: 16 שבועות
- Primary Endpoint: IGA 0/1 עם שיפור של 2 נקודות לפחות בשבוע 16
BREEZE-AD7 (שילוב עם TCS)
- N=329: בריציטיניב 2 מג או 4 מג + TCS מול פלצבו + TCS
- משך: 16 שבועות
- Primary Endpoint: IGA 0/1 בשבוע 16
תוצאות עיקריות
יעילות - מונותרפיה (BREEZE-AD1/AD2 מאוחד)
| מדד בשבוע 16 | בריציטיניב 4 מג | בריציטיניב 2 מג | פלצבו | P-value (4 מג) |
|---|---|---|---|---|
| IGA 0/1 | 16.8% | 11.4% | 4.8% | <0.001 |
| EASI-75 | 24.8% | 17.9% | 8.8% | <0.001 |
| EASI-50 | 44.5% | 32.7% | 15.1% | <0.001 |
יעילות - שילוב עם TCS (BREEZE-AD7)
| מדד בשבוע 16 | בריציטיניב 4 מג + TCS | פלצבו + TCS | P-value |
|---|---|---|---|
| IGA 0/1 | 30.6% | 14.7% | <0.05 |
| EASI-75 | 47.7% | 22.9% | <0.001 |
מהירות תגובה
- שיפור מובהק בגרד (Itch NRS) החל משבוע 1 עם בריציטיניב 4 מג
- הפרדה מפלצבו ב-EASI כבר בשבוע 2 - יתרון קליני של מעכבי JAK כסוג
בטיחות
| תופעה | בריציטיניב 4 מג | בריציטיניב 2 מג | פלצבו |
|---|---|---|---|
| כל תופעה | 58% | 55% | 52% |
| נזלת/URTI | 14% | 12% | 11% |
| כאב ראש | 8% | 6% | 5% |
| עליית CPK | 7% | 4% | 2% |
| הרפס סימפלקס | 4% | 2% | 1% |
| הרפס זוסטר | 1.2% | 0.5% | 0% |
| אירועים חמורים | 3% | 2% | 3% |
- שינויים בשומנים: עלייה בולטת ב-LDL ו-HDL עם יחס LDL/HDL יציב
- לא נצפו אירועי VTE או MACE במחקרים המבוקרים
הערכה ביקורתית
חוזקות
- תוכנית מחקרית מקיפה עם מספר מחקרי פאזה 3
- בחינה הן כמונותרפיה והן בשילוב TCS
- מתן פומי - יתרון על פני הזרקות לחלק מהמטופלים
- נתוני הארכה עד 52 שבועות
מגבלות
- שיעורי IGA 0/1 במונותרפיה נמוכים יחסית (16.8%) בהשוואה למעכבי JAK1 סלקטיביים
- אין מחקר Head-to-Head ישיר מול אופדסיטיניב או דופילומאב
- ה-FDA לא אישר את האינדיקציה ל-AD - ייתכן בשל יעילות נמוכה יותר ביחס לתחרות
- עיכוב JAK2 מוסיף סיכון המטולוגי תיאורטי
🇮🇱 השלכות על הפרקטיקה בישראל
בריציטיניב מאושר בישראל ל-RA אך לא ל-AD - שימוש off-label בלבד
בנוף הנוכחי עם אופדסיטיניב ואברוסיטיניב מאושרים, בריציטיניב ממוקם כקו אחורי
עם זאת, הניסיון עם בריציטיניב ב-RA מספק נתוני בטיחות ארוכי-טווח נרחבים
למטופלים שכשלו במעכבי JAK1 סלקטיביים, בריציטיניב עשוי להיות חלופה
💡 פנינות קליניות
✦ > Pearl 1: בריציטיניב הדגים תוצאות טובות יותר בשילוב עם TCS (IGA 0/1: 30.6%) מאשר כמונותרפיה (16.8%). לעולם אל תתנו מעכב JAK ללא טיפול מקומי נלווה ב-AD.
✦ > Pearl 2: מינון 2 מג היה פחות יעיל מ-4 מג באופן עקבי. התחילו עם 4 מג ושקלו הורדה ל-2 מג רק לאחר השגת שליטה.
✦ > Pearl 3: היתרון המרכזי של בריציטיניב בנוף הנוכחי הוא הניסיון הרב ב-RA - אם יש למטופל גם AD וגם RA, בריציטיניב מכסה שתי אינדיקציות בתרופה אחת.
📖 מקורות
- 1Simpson EL, Lacour JP, Spelman L, et al. Baricitinib in patients with moderate-to-severe atopic dermatitis and inadequate response to topical corticosteroids: results from two randomized monotherapy phase III trials. Br J Dermatol. 2020;183(2):242-255. PMID: 31995835
- 2Reich K, Kabashima K, Peris K, et al. Efficacy and safety of baricitinib combined with topical corticosteroids for treatment of moderate to severe atopic dermatitis (BREEZE-AD7). JAMA Dermatol. 2020;156(12):1333-1343. PMID: 33001127
- 3Bieber T, Thyssen JP, Reich K, et al. Pooled safety analysis of baricitinib in adult patients with atopic dermatitis from 8 randomized clinical trials. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2021;35(2):476-485.