הרפס זוסטר (שלבקת חוגרת): סקירה מקיפה

הקדמה

הרפס זוסטר (Herpes Zoster), הידוע בעברית כשלבקת חוגרת, הוא מחלה ויראלית הנגרמת מהפעלה מחדש (reactivation) של נגיף ה-Varicella-Zoster Virus (VZV) הנותר לאטנטי בגנגליונים של השורשים הדורסליים (dorsal root ganglia) או בגנגליונים של עצבים קרניאליים לאחר זיהום ראשוני באבעבועות רוח (Varicella). המחלה מתבטאת בפריחה שלפוחיתית כואבת בפיזור דרמטומלי חד-צדדי, ומהווה גורם תחלואה משמעותי, במיוחד באוכלוסייה המבוגרת ובמדוכאי חיסון.

הבנת הפתופיזיולוגיה, הסיבוכים ואפשרויות הטיפול והמניעה חיונית לכל רופא עור, שכן אבחנה מהירה וטיפול מוקדם משפרים באופן משמעותי את הפרוגנוזה ומפחיתים את הסיכון לסיבוכים ארוכי טווח.

אפידמיולוגיה

הסיכון לפתח הרפס זוסטר לאורך החיים עומד על כ-30% באוכלוסייה הכללית. השכיחות עולה באופן דרמטי עם הגיל:

מתחת לגיל 50: כ-2-3 מקרים ל-1,000 אדם-שנה
מעל גיל 60: כ-6-8 מקרים ל-1,000 אדם-שנה
מעל גיל 80: כ-10-12 מקרים ל-1,000 אדם-שנה

גורמי סיכון עיקריים כוללים:

גיל מתקדם - הגורם המשמעותי ביותר, עקב ירידה טבעית בחסינות תאית
דיכוי חיסוני - HIV/AIDS, כימותרפיה, טיפול ביולוגי, השתלת איברים
מחלות ממאירות - לימפומה, לוקמיה
סטרס פיזי ונפשי - טראומה, ניתוחים, מצבי לחץ כרוניים
גזע - שכיחות נמוכה יותר באפרו-אמריקאים בהשוואה ללבנים

> פרל קליני: כ-5% מהמטופלים יחוו אפיזודה חוזרת של זוסטר, במיוחד מדוכאי חיסון. הישנות באותו דרמטום אפשרית אך נדירה.

פתופיזיולוגיה

מנגנון ההפעלה מחדש

לאחר זיהום ראשוני באבעבועות רוח, VZV נודד לאורך סיבים עצביים חושיים לגנגליונים של השורשים הדורסליים, שם הוא נשאר במצב לאטנטי. הנגיף שומר על עותקים מינימליים של DNA ויראלי ומבטא מספר מצומצם של גנים לאטנטיים (בעיקר ORF63).

הפעלה מחדש מתרחשת כאשר:

ירידה בחסינות תאית - ירידה ב-T cells ספציפיים ל-VZV
רפליקציה ויראלית - הנגיף מתרבה בגנגליון
מיגרציה אנטרוגרדית - הנגיף נודד לאורך העצב החושי לעור
זיהום אפידרמלי - יצירת שלפוחיות אפידרמליות עם ניוון בלונינג (ballooning degeneration)
דלקת עצבית - neuritis ו-ganglionitis עם נזק עצבי שיורי

פתוגנזה של כאב

הכאב בזוסטר נגרם ממספר מנגנונים:

דלקת חריפה - נזק ישיר לתאי עצב ודלקת periganglionitis
סנסיטיזציה פריפרית - רגישות יתר של nociceptors
סנסיטיזציה מרכזית - שינויים בעיבוד כאב בחוט השדרה
דה-אפרנטציה - אובדן קלט חושי תקין עם הפרעה בויסות כאב

מאפיינים קליניים

מהלך קליני טיפוסי

שלב פרודרומלי (1-5 ימים): כאב, צריבה, עקצוצים או גרד באזור הדרמטום. ייתכנו תסמינים סיסטמיים קלים (חום נמוך, עייפות, כאבי ראש). בשלב זה האבחנה קשה - ייתכן בלבול עם כאב שריר-שלדי, כאב לבבי או כאב בטני.

שלב הפריחה:

- פפולות אריתמטיות המתפתחות לשלפוחיות (vesicles) על רקע אריתמטי תוך 12-24 שעות

- שלפוחיות מקובצות (grouped vesicles on erythematous base)

- פיזור דרמטומלי חד-צדדי שאינו חוצה את קו האמצע

- שלפוחיות הופכות לפוסטולות ולאחר מכן לקראסטות תוך 7-10 ימים

שלב ההחלמה: קראסטות נושרות תוך 2-4 שבועות. ייתכנו שינויים פיגמנטריים וצלקות.

דרמטומים שכיחים

T3-L2 - השכיחים ביותר (50-70% מהמקרים)
V1 (Ophthalmic) - 10-20% מהמקרים, דורש התייחסות מיוחדת
V2, V3 - פחות שכיחים, אך חשובים עקב סיבוכים מקומיים
S2-S4 - עלולים לגרום להפרעות שלפוחית ומעי

> פרל קליני: סימן Hutchinson (שלפוחיות על קצה האף) מעיד על מעורבות העצב הנזו-צילירי (nasociliary nerve) ומנבא סיבוכים עיניים ב-HZO. כל מטופל עם זוסטר V1 חייב הפניה דחופה לרופא עיניים.

סיבוכים

1. כאב פוסט-הרפטי (Postherpetic Neuralgia - PHN)

הסיבוך השכיח ביותר, מוגדר ככאב הנמשך מעבר ל-90 יום מתחילת הפריחה.

שכיחות: 10-18% מכלל מטופלי זוסטר; עולה ל-30-50% מעל גיל 60
גורמי סיכון: גיל מתקדם, חומרת כאב חריפה, חומרת פריחה, פרודרום כואב, מעורבות עינית
מאפיינים: כאב שורף מתמשך, כאב דוקר (lancinating), אלודיניה, היפראלגזיה
משך: חודשים עד שנים; ב-50% מהמקרים חולף תוך שנה

2. Herpes Zoster Ophthalmicus (HZO)

מעורבות הענף הראשון של עצב ה-Trigeminal:

קרטיטיס - הסיבוך העיני השכיח ביותר
אובאיטיס - דלקת תוך-עינית
נמק רשתית חריף (ARN) - סיבוך נדיר אך מסכן ראייה
גלאוקומה משנית
שיתוק שרירי עין

3. תסמונת Ramsay Hunt

מעורבות הגנגליון הגניקולטי (geniculate ganglion) של עצב הפנים:

שלפוחיות באפרכסת ובתעלת השמע החיצונית
שיתוק עצב הפנים (facial nerve palsy)
אובדן שמיעה סנסורינוירלי
ורטיגו ואובדן טעם
הפרוגנוזה גרועה יותר מ-Bell's palsy - רק 50-70% החלמה מלאה

4. זוסטר דיסמינטי (Disseminated Zoster)

מוגדר כ->20 שלפוחיות מחוץ לדרמטום הראשוני או לדרמטומים סמוכים
שכיח בעיקר במדוכאי חיסון
עלול לערב ריאות, כבד, מוח
מצריך אשפוז וטיפול אנטי-ויראלי תוך-ורידי
אבחנה מבדלת חשובה עם אבעבועות רוח דיסמינטיות

5. סיבוכים נוספים

מנינגו-אנצפליטיס - נדיר, בעיקר במדוכאי חיסון
מיאליטיס - פגיעה בחוט השדרה
וסקולופתיה - סיכון מוגבר לשבץ מוחי (במיוחד ב-HZO)
זיהום חיידקי משני - בעיקר S. aureus ו-S. pyogenes
צלקות והפרעות פיגמנטריות

אבחנה

אבחנה קלינית

ברוב המקרים האבחנה היא קלינית על בסיס:

פריחה שלפוחיתית חד-צדדית בפיזור דרמטומלי
כאב פרודרומלי ומלווה
קבוצות שלפוחיות על בסיס אריתמטי

בדיקות מעבדה

PCR ל-VZV - הבדיקה הרגישה והספציפית ביותר (sensitivity >95%), מתבצעת מנוזל השלפוחית
DFA (Direct Fluorescent Antibody) - מהירה, ספציפיות גבוהה
מריחת Tzanck - תאים ענקיים רב-גרעיניים (multinucleated giant cells) - לא ספציפי ל-VZV (חיובי גם ב-HSV)
תרבית ויראלית - רגישות נמוכה (30-60%), זמן תשובה ארוך
סרולוגיה - פחות שימושית לאבחנה חריפה

> פרל קליני: במקרים לא טיפוסיים (zoster sine herpete - כאב ללא פריחה, או מטופלים מדוכאי חיסון עם מצגת לא אופיינית), PCR מנוזל שלפוחיתי או מביופסיית עור הוא כלי האבחנה המועדף.

💊 טיפול

טיפול אנטי-ויראלי

הטיפול האנטי-ויראלי יעיל במיוחד כשניתן תוך 72 שעות מהופעת הפריחה, אך יש לשקול מתן גם מאוחר יותר במקרים מסוימים.

פרוטוקול טיפול ראשוני:

תרופה	מינון	משך	הערות
Valacyclovir	1,000 mg x3/day	7 ימים	טיפול בחירה - זמינות ביולוגית גבוהה, נוחות מתן
Famciclovir	500 mg x3/day	7 ימים	חלופה מצוינת, פרופיל דומה
Acyclovir	800 mg x5/day	7 ימים	זול יותר אך פחות נוח, זמינות ביולוגית נמוכה

מתי לטפל מעבר ל-72 שעות:

הופעת שלפוחיות חדשות (פריחה עדיין פעילה)

מעורבות עינית (HZO)

מטופלים מדוכאי חיסון

כאב חמור

סיבוכים נוירולוגיים

טיפול במדוכאי חיסון:

Acyclovir IV 10 mg/kg כל 8 שעות - במחלה חמורה או דיסמינטית

משך טיפול: עד 48 שעות לאחר הופעת הנגע האחרון, מינימום 7 ימים

מעבר לטיפול פומי בשיפור קליני

טיפול בכאב חריף

אנלגטיקה רגילה: Paracetamol, NSAIDs

אופיואידים: Tramadol או אופיואידים חזקים יותר בכאב עמיד

סטרואידים פומיים: Prednisone 60 mg/day בירידה הדרגתית על פני 21 יום - שנוי במחלוקת, עשוי לסייע בהפחתת כאב חריף אך לא מונע PHN

Gabapentin/Pregabalin: ניתן להתחיל כבר בשלב החריף

מניעה וטיפול ב-PHN

מניעה:

טיפול אנטי-ויראלי מוקדם (תוך 72 שעות) מפחית סיכון ל-PHN

חיסון Shingrix - המניעה הטובה ביותר

טיפול מדורג ב-PHN:

קו ראשון:

Pregabalin - 75 mg x2/day, טיטרציה עד 300 mg/day. יתרון: השפעה מהירה, אישור FDA ספציפי ל-PHN

Gabapentin - 300 mg/day, טיטרציה הדרגתית עד 1,800-3,600 mg/day. חלוקה ל-3 מנות

Lidocaine patch 5% - עד 3 מדבקות ל-12 שעות. יעיל במיוחד באלודיניה מקומית

Capsaicin patch 8% (Qutenza) - אפליקציה בודדת ל-60 דקות, ניתן לחזור כל 3 חודשים

קו שני:

Duloxetine 60 mg/day - SNRI עם עדות לכאב נוירופתי

Amitriptyline 25-75 mg/day (לפני השינה) - TCA קלאסי לכאב נוירופתי

Tramadol 50-100 mg כל 4-6 שעות

קו שלישי:

אופיואידים חזקים - Oxycodone, Morphine (בזהירות)

Botulinum toxin A - הזרקות תת-עוריות מקומיות

בלוקים עצביים - במקרים עמידים

הפניה למרפאת כאב - גישה רב-תחומית

טיפול ב-HZO

טיפול אנטי-ויראלי מיידי - ללא קשר למשך הפריחה

הפניה דחופה לרופא עיניים - תוך 24 שעות

טיפולים עיניים: טיפות סטרואידליות, Mydriatics, Antivirals מקומיים - לפי הנחיית רופא עיניים

מעקב עיני צמוד - סיבוכים עיניים עלולים להופיע שבועות לאחר ההחלמה

טיפול בתסמונת Ramsay Hunt

Valacyclovir + Prednisone במינון גבוה - התחלה מיידית

הפניה לאף-אוזן-גרון - הערכת שמיעה ותפקוד עצב הפנים

הגנה על העין - במקרה של שיתוק פנים (חוסר יכולת לסגור עין)

פיזיותרפיה לפנים - בשלב ההחלמה

חיסון

Shingrix (Recombinant Zoster Vaccine)

סוג: חיסון רקומביננטי (תת-יחידה) המכיל glycoprotein E עם אדג'ובנט AS01B
מינון: שתי מנות IM, בהפרש של 2-6 חודשים
יעילות: 97% במניעת זוסטר בגילאי 50+; 91% בגילאי 70+
יעילות למניעת PHN: >90%
משך הגנה: לפחות 10 שנים (נתונים ממשיכים להצטבר)

המלצות חיסון:

מבוגרים מעל גיל 50 - המלצה שגרתית
מבוגרים מעל גיל 19 עם דיכוי חיסוני - המלצה חזקה
לאחר אפיזודה של זוסטר - מומלץ, לאחר החלמה מהאפיזודה החריפה
גם מי שחוסנו בעבר ב-Zostavax - מומלץ לחסן מחדש ב-Shingrix
אין צורך בבדיקת חסינות לפני החיסון

> פרל קליני: Shingrix הוא חיסון רקומביננטי (לא חי) ולכן בטוח למדוכאי חיסון - בניגוד ל-Zostavax (החיסון החי המוחלש הישן) שהיה אסור באוכלוסייה זו. זהו שינוי מהותי בגישה למניעת זוסטר במטופלים מדוכאי חיסון.

תופעות לוואי שכיחות:

כאב מקומי (78%), אדמומיות ונפיחות
תגובות סיסטמיות: עייפות (45%), כאבי שרירים (45%), כאב ראש (38%), חום (21%)
תופעות הלוואי בד"כ חולפות תוך 2-3 ימים

אוכלוסיות מיוחדות

מדוכאי חיסון

סיכון גבוה יותר לזוסטר חמור, דיסמינטי ומסובך
סף נמוך יותר לטיפול IV
משך טיפול ארוך יותר
מעקב צמוד לסיבוכים
חיסון Shingrix מומלץ (בתיאום עם הצוות המטפל)

נשים בהריון

Acyclovir ו-Valacyclovir נחשבים בטוחים בהריון (Category B)
אין סיכון מוגבר למומים מולדים בזוסטר (בניגוד ל-Varicella ראשונית)
טיפול אנטי-ויראלי מומלץ כרגיל

ילדים

זוסטר בילדים נדיר יחסית ובדרך כלל קל
שכיח יותר בילדים שנדבקו ב-Varicella ברחם או בינקות המוקדמת
טיפול אנטי-ויראלי בילדים בריאים - שנוי במחלוקת; מומלץ בילדים מדוכאי חיסון

💡 פנינות קליניות (Clinical Pearls)

✦במרפאה אנו רואים שמטופלים רבים מגיעים לאחר חלון ה-72 שעות - גם במצב זה יש לשקול טיפול אנטי-ויראלי אם עדיין מופיעות שלפוחיות חדשות או אם מדובר במטופל בסיכון גבוה. אין "מאוחר מדי" כשהפריחה עדיין פעילה.

✦טריק מעשי: בשלב הפרודרומלי, כשהכאב קודם לפריחה, אנמנזה ממוקדת על אופי הכאב (דרמטומלי, חד-צדדי, שורף) יכולה לכוון לאבחנה עוד לפני הופעת השלפוחיות - ולאפשר התחלת טיפול אמפירי מוקדם.

✦טעות שכיחה: מתן קורס קצר מדי של Valacyclovir (5 ימים במקום 7) - חשוב להשלים את מלוא הקורס של 7 ימים גם אם יש שיפור קליני.

✦במרפאה אנו רואים שמטופלים עם PHN נוטים לא לדווח על הכאב כראוי - יש לשאול באופן פעיל ולהשתמש בסולם VAS. תחילת טיפול ב-Pregabalin כבר בשלב החריף עשויה למנוע כרוניפיקציה של הכאב.

✦טריק מעשי: בבדיקת סימן Hutchinson, יש לבדוק לא רק את קצה האף אלא גם את צד האף ואת השורש - כל מעורבות של V1 מחייבת הפניה עינית דחופה, גם ללא שלפוחיות על האף עצמו.

✦טעות שכיחה: שכחה לחסן מטופלים ב-Shingrix לאחר אפיזודה של זוסטר - יש לתכנן חיסון לאחר החלמה מהאפיזודה החריפה (בדרך כלל חודש לאחר ריפוי הפריחה).

★ מסרים עיקריים (Take-Home Messages)

1טיפול אנטי-ויראלי מוקדם הוא קריטי - Valacyclovir 1g x3/day תוך 72 שעות מהופעת הפריחה מפחית משמעותית את חומרת המחלה, משך הפריחה והסיכון ל-PHN. אין לעכב טיפול בהמתנה לתוצאות מעבדה.
2PHN דורש גישה טיפולית מדורגת ורב-תחומית - Pregabalin ו-Gabapentin הם קו ראשון, בשילוב עם טיפולים מקומיים (Lidocaine patch, Capsaicin). יש לבצע טיטרציה הדרגתית ולשלב טיפולים לפי תגובה.
3HZO דורש הפניה דחופה לרופא עיניים - סימן Hutchinson (שלפוחיות על קצה האף) מנבא סיבוכים עיניים. טיפול אנטי-ויראלי יש להתחיל מיידית ללא קשר למשך הפריחה.
4חיסון Shingrix מומלץ לכל מבוגר מעל גיל 50 - יעילות של 97%, ומתאים גם למדוכאי חיסון כחיסון רקומביננטי (לא חי). שתי מנות בהפרש 2-6 חודשים.
5מטופלים מדוכאי חיסון דורשים ניהול אגרסיבי יותר - סף נמוך לאשפוז, שקילת טיפול IV, משך טיפול ארוך יותר, ומעקב צמוד לסיבוכים דיסמינטיים ואיבריים.

📖 מקורות נבחרים

1Cohen JI. Herpes Zoster. N Engl J Med 2013;369:255-263.
2Dworkin RH et al. Recommendations for the management of herpes zoster. Clin Infect Dis 2007;44(Suppl 1):S1-S26.
3Cunningham AL et al. Efficacy of the Herpes Zoster Subunit Vaccine in Adults 70 Years of Age or Older. N Engl J Med 2016;375:1019-1032.
4Johnson RW et al. Herpes zoster epidemiology, management, and disease and economic burden in Europe. J Clin Virol 2015;70:S7-S14.
5Schmader KE et al. Efficacy, safety, and tolerability of herpes zoster vaccine in persons aged 50-59 years. Clin Infect Dis 2012;54:922-928.