הקדמה
אנגיואדמה תורשתית (Hereditary Angioedema - HAE) היא מחלה גנטית נדירה המתבטאת בהתקפים חוזרים של בצקת תת-עורית ותת-רירית. בניגוד לאנגיואדמה אלרגית/היסטמינרגית, HAE מתווכת על ידי ברדיקינין (Bradykinin) ואינה מגיבה לאדרנלין, אנטיהיסטמינים או סטרואידים. זיהוי מוקדם חיוני, שכן התקפי גרון (laryngeal angioedema) עלולים להיות קטלניים.
בעשור האחרון חלה מהפכה בטיפול ב-HAE עם פיתוח תרופות ביולוגיות ממוקדות המאפשרות מניעה יעילה והפחתה דרמטית בתדירות ובחומרת ההתקפים.
אפידמיולוגיה
- שכיחות: 1:50,000 - 1:10,000 (נדירה, אך ככל הנראה מאובחנת בחסר)
- תורשה: אוטוזומלית דומיננטית (50% סיכון להעברה לכל צאצא)
- מוטציה de novo: 25% מהמקרים - ללא היסטוריה משפחתית
- גיל הופעה: רוב המטופלים מפתחים תסמינים בעשור הראשון-שני לחיים
- עיכוב אבחנתי: ממוצע 8-12 שנים מהתסמין הראשון ועד לאבחנה נכונה
סוגי HAE
| סוג | שכיחות | C1-INH רמה | C1-INH תפקוד | C4 |
|---|---|---|---|---|
| Type I | 85% | נמוכה | נמוך | נמוך |
| Type II | 15% | תקינה/גבוהה | נמוך | נמוך |
| Type III (HAE-nC1INH) | נדיר | תקינה | תקין | תקין |
אטיולוגיה ופתוגנזה
C1-Inhibitor (C1-INH)
C1-INH הוא Serine Protease Inhibitor (SERPIN) המווסת מספר מערכות:
- מערכת הקומפלמנט: עיכוב C1r, C1s
- מערכת הקרישה/פיברינוליזה: עיכוב Factor XIIa, Kallikrein
- מערכת הקינינים: מניעת ייצור יתר של ברדיקינין
מנגנון ההתקף
- מחסור ב-C1-INH → חוסר ויסות של Kallikrein ו-Factor XIIa
- הפעלת מערכת הקינינים → ייצור יתר של ברדיקינין
- ברדיקינין נקשר ל-B2 receptor על תאי אנדותל
- חדירות כלי דם מוגברת → דליפת פלזמה לרקמה
- בצקת תת-עורית ותת-רירית
טריגרים להתקפים
- טראומה פיזית (כולל פרוצדורות דנטליות)
- סטרס רגשי
- זיהומים
- אסטרוגנים (גלולות, HRT, הריון)
- מעכבי ACE (מחמירים/מעוררים התקפים - מנוע מוחלט!)
- מחזור חודשי
אבחנה
חשד קליני
מתי לחשוד ב-HAE:
- בצקת חוזרת ללא אורטיקריה וללא גרד
- כאבי בטן חוזרים עם בצקת מעי (מאובחנים לעתים כבטן חריפה)
- היסטוריה משפחתית של אנגיואדמה
- אנגיואדמה שאינה מגיבה לאדרנלין/אנטיהיסטמינים/סטרואידים
- הופעה בגיל צעיר עם מהלך חוזרני
מאפייני ההתקף
- עור: בצקת לא-גרדנית, לא-אריתמטית, אסימטרית. פנים, גפיים, גניטליה
- מערכת עיכול: כאבי בטן עזים, בחילות, הקאות, שלשולים. עלול לחקות בטן חריפה
- דרכי נשימה עליונות: בצקת שפתיים, לשון, uvula, גרון. סכנת חיים!
- משך התקף: 2-5 ימים ללא טיפול
- תדירות: משתנה - מהתקף בשבוע ועד מספר התקפים בשנה
בדיקות מעבדתיות
בדיקת סקר:
- C4 - נמוכה כמעט תמיד, גם בין התקפים. C4 תקין כמעט שולל HAE Type I/II
בדיקות אישור:
- C1-INH רמה כמותית (אנטיגן)
- C1-INH תפקודי (functional assay)
- C1q - תקין ב-HAE (נמוך ב-Acquired angioedema - AAE)
אבחנה מבדלת חשובה:
| מאפיין | HAE | Acquired AE | אלרגי/היסטמינרגי | ACEi-induced |
|---|---|---|---|---|
| גיל הופעה | צעיר | >40 | כל גיל | לאחר התחלת ACEi |
| אורטיקריה | אין | אין | יש | אין |
| C1-INH | נמוך | נמוך | תקין | תקין |
| C1q | תקין | נמוך | תקין | תקין |
| תגובה לאדרנלין | לא | לא | כן | לא |
> פרל קליני: בכל מטופל עם אנגיואדמה חוזרת ללא אורטיקריה - יש לבדוק C4 כבדיקת סקר. C4 תקין בין התקפים שולל כמעט בוודאות HAE Type I ו-II.
💊 טיפול
טיפול בהתקף חריף (On-demand)
קו ראשון:
Icatibant (Firazyr) 30mg SC - אנטגוניסט לרצפטור B2 של ברדיקינין. הקלה תוך 30-60 דקות. ניתן לחזור לאחר 6 שעות
C1-INH concentrate (Berinert) 20 IU/kg IV - תחליף ישיר. הקלה תוך 30-60 דקות
Ecallantide (Kalbitor) 30mg SC - מעכב Kallikrein. זמין בעיקר בארה"ב
התקף גרון:
טיפול חירום מיידי בתרופה זמינה (Icatibant או C1-INH)
הכנה לאינטובציה / Cricothyrotomy
אסור להמתין! - אנגיואדמה של גרון עלולה להוביל למוות תוך דקות-שעות
אדרנלין, אנטיהיסטמינים וסטרואידים אינם יעילים ב-HAE
טיפול מניעתי ארוך טווח (Long-term Prophylaxis)
קו ראשון:
Lanadelumab (Takhzyro) 300mg SC כל 2 שבועות - נוגדן מונוקלונלי נגד Plasma Kallikrein. הפחתת התקפים ב-87%
Berotralstat (Orladeyo) 150mg PO/day - מעכב Kallikrein פומי. הפחתת התקפים ב-44%
C1-INH SC (Haegarda) 60 IU/kg x2/שבוע - תחליף C1-INH תת-עורי
קו שני:
Danazol (Attenuated androgen) - 200-600mg/day. יעיל אך תופעות לוואי משמעותיות (virilization, hepatotoxicity). שימוש פוחת עם זמינות טיפולים חדשים
Tranexamic acid - יעילות מוגבלת, חלופה בילדים
פרופילקסיס קצר טווח (Short-term Prophylaxis)
לפני פרוצדורות דנטליות/כירורגיות:
C1-INH concentrate (Berinert) 20 IU/kg IV, 1-6 שעות לפני הפרוצדורה
Icatibant ותרופת on-demand נוספת צריכות להיות זמינות
פרל קליני: כל מטופל HAE חייב לשאת עמו תרופת חירום (Icatibant auto-injector) בכל עת. יש לוודא שהמטופל ובני משפחתו יודעים להזריק. תכנית פעולה כתובה (Action Plan) למקרה חירום היא חובה.
★ מסרים עיקריים
- 1HAE = אנגיואדמה חוזרת ללא אורטיקריה, מתווכת ברדיקינין - אדרנלין ואנטיהיסטמינים לא עוזרים
- 2C4 נמוך הוא בדיקת הסקר הטובה ביותר; אישור עם C1-INH רמה + תפקוד
- 3התקף גרון = חירום רפואי - טיפול מיידי ב-Icatibant או C1-INH concentrate
- 4מעכבי ACE מנועים מוחלטים ב-HAE
- 5Lanadelumab (Takhzyro) הוא פריצת דרך בטיפול המניעתי עם הפחתה של 87% בהתקפים
📖 מקורות נבחרים
- 1Maurer M et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema - the 2021 revision and update. Allergy 2022;77(7):1961-1990.
- 2Busse PJ et al. US HAEA Medical Advisory Board 2020 guidelines for the management of hereditary angioedema. J Allergy Clin Immunol Pract 2021;9(1):132-150.
- 3Banerji A et al. Lanadelumab for prevention of hereditary angioedema attacks. N Engl J Med 2018;379(4):352-362.
- 4Zuraw BL. Hereditary angioedema. N Engl J Med 2008;359(10):1027-1036.