RASopathies והעור: הספקטרום הקליני והניהול הדרמטולוגי

הקדמה

RASopathies הן קבוצה של תסמונות גנטיות התפתחותיות הנגרמות ממוטציות germline ב-genes המקודדים לחלבונים במסלול האיתות RAS/MAPK (Mitogen-Activated Protein Kinase). מסלול זה ממלא תפקיד מרכזי בוויסות צמיחה, התמיינות והישרדות תאים. מוטציות gain-of-function במסלול זה גורמות לפעילות יתר המובילה לביטויים רב-מערכתיים.

הספקטרום כולל תסמונות כגון Noonan syndrome, Costello syndrome, Cardiofaciocutaneous (CFC) syndrome, Neurofibromatosis type 1, Noonan syndrome with multiple lentigines (LEOPARD), ו-Legius syndrome. השכיחות המצטברת מוערכת ב-1:1,000 לידות חי, מה שהופך קבוצה זו לאחת הסיבות הגנטיות השכיחות ביותר לפיגור בגדילה ומומים מולדים.

סקירת CME זו מתוך JAAD מתמקדת בביטויים העוריים של RASopathies, המהווים חלק מרכזי מהתמונה הקלינית ולעתים קרובות מובילים לאבחנה.

אפידמיולוגיה ופתופיזיולוגיה

Noonan syndrome - השכיחה ביותר (1:1,000-2,500). מוטציות ב-PTPN11 (50%), SOS1 (10-13%), RAF1 (5-10%), RIT1 (5%). תורשה אוטוזומלית דומיננטית עם penetrance משתנה.

Costello syndrome - נדירה (1:300,000-1,000,000). מוטציות ב-HRAS (>95%). de novo כמעט בכל המקרים. סיכון מוגבר לממאירות (rhabdomyosarcoma 10-15%, transitional cell carcinoma).

CFC syndrome - נדירה (1:810,000). מוטציות ב-BRAF (75%), MEK1/MAP2K1 (25%), MEK2, KRAS.

מסלול ה-RAS/MAPK מעורב ישירות בהתפתחות העור: הוא מווסת proliferation של keratinocytes, התמיינות melanocytes, morphogenesis של זקיקי שיער, ותפקוד בלוטות חלב. לכן, פעילות יתר של המסלול גורמת לביטויים עוריים מגוונים ואופייניים.

אבחנה

ביטויים עוריים לפי תסמונת

Noonan syndrome:

• Lymphedema - בעיקר בגפיים תחתונות, congenital או מאוחר. שכיח ב-25%
• Keratosis pilaris atrophicans - פפולות קרטוטיות על גבות ופנים, עלולות לגרום ל-scarring
• Cafe-au-lait macules, lentigines (במיוחד ב-LEOPARD variant)
• Easy bruising - בשל bleeding diathesis
• Curly/woolly hair - מאפיין שכיח

Costello syndrome:

• פפילומות פריאורליות ופרינאליות - סמן אבחנתי מרכזי, מופיעות ב-70-80%
• Cutis laxa - עור רפוי ועמוק, בולט בכפות ידיים ורגליים
• Acanthosis nigricans חמורה ונרחבת
• שיער sparse ומתולתל
• Palmoplantar keratoderma

CFC syndrome:

• Ichthyosis/xerosis נרחבת - הביטוי העורי הבולט ביותר
• Keratosis pilaris מפוזרת
• אקזמה חמורה
• Sparse, brittle hair; sparse eyebrows
• Ulerythema ophryogenes

בירור גנטי

Next-generation sequencing (NGS) panel הכולל את כל הגנים הקשורים ל-RASopathies. Whole exome sequencing כאשר panel שלילי. אבחנה גנטית מאשרת את התסמונת ומנחה screening לסיבוכים.

שאלות ותשובות - Q&A

שאלה 1: מהם הביטויים העוריים המבדילים בין Costello syndrome ל-CFC syndrome?

Costello syndrome מאופיינת בפפילומות פריאורליות ופרינאליות (70-80%), cutis laxa בולטת (עור רפוי בכפות ידיים), acanthosis nigricans חמורה, ו-palmoplantar keratoderma. לעומת זאת, CFC syndrome מציגה ichthyosis/xerosis נרחבת, keratosis pilaris מפוזרת, ulerythema ophryogenes, ואקזמה חמורה. שתי התסמונות מציגות שיער sparse ומתולתל, אך ב-CFC השיער בדרך כלל brittle יותר. ההבחנה הגנטית מאשרת: HRAS ב-Costello, BRAF/MEK ב-CFC.

שאלה 2: מהו תפקיד מסלול RAS/MAPK בפיזיולוגיה של העור ומדוע מוטציות גורמות לביטויים עוריים?

מסלול RAS/MAPK מווסת proliferation והתמיינות של keratinocytes, melanocytes ותאי זקיקי שיער. פעילות יתר של המסלול גורמת להיפרפרוליפרציה של keratinocytes (keratosis pilaris, papillomata, keratoderma), שינויים במלנוציטים (cafe-au-lait, lentigines), הפרעה במורפוגנזה של זקיקי שיער (curly/sparse hair), ופעילות יתר של בלוטות חלב או הפרעה בדיפרנציאציה (acanthosis nigricans). כל תסמונת מציגה פרופיל עורי שונה בהתאם ל-gene הספציפי ולמוטציה.

שאלה 3: מהן ההתוויות לשימוש ב-MEK inhibitors בחולי RASopathies ומהן תופעות הלוואי העוריות?

MEK inhibitors (selumetinib, trametinib) מאושרים ל-NF1 plexiform neurofibromas ונבדקים בביטויים חמורים אחרים. תופעות לוואי עוריות שכיחות: papulopustular eruption (acneiform) ב-80%+, paronychia ב-30-50%, xerosis ב-40-60%, ו-hair changes. ניהול תופעות לוואי עוריות: topical corticosteroids ו-doxycycline ל-acneiform eruption, moisturizers ל-xerosis, ו-antiseptics ל-paronychia. הפסקת טיפול נדרשת רק ב-Grade 3-4.

שאלה 4: כיצד יש לגשת לילד עם cafe-au-lait macules מרובים מבחינה אבחנתית?

Cafe-au-lait macules (CALMs) מרובים (6 ומעלה) הם סמן ל-NF1, אך מופיעים גם ב-Legius syndrome, Noonan syndrome ותסמונות RASopathy אחרות. הבירור כולל: בדיקה פיזיקלית מלאה (חיפוש neurofibromas, freckling, Lisch nodules), הערכה קרדיולוגית (מום לבבי ב-RASopathies), הערכת גדילה והתפתחות, ובדיקה גנטית עם NGS panel. NF1 היא השכיחה ביותר, אך יש לשקול RASopathies אחרות במיוחד כשיש dysmorphic features, מום לבבי, או short stature.

שאלה 5: מהו הניהול הדרמטולוגי ארוך הטווח של חולי Costello syndrome?

הניהול כולל: (1) מעקב עורי שנתי לזיהוי פפילומות חדשות וטיפול בהן (כריתה/cryotherapy); (2) טיפול ב-acanthosis nigricans עם retinoids מקומיים ו-keratolytics; (3) moisturizers ו-emollients יומיים ל-xerosis; (4) screening לממאירויות - US בטן כל 3-6 חודשים לילדים (rhabdomyosarcoma), בדיקת שתן שנתית למבוגרים (transitional cell carcinoma); (5) הערכה לפני פרוצדורות - bleeding diathesis ובעיות הרדמה; (6) תמיכה פסיכו-סוציאלית ומעקב רב-תחומי.

רלוונטיות לישראל

בישראל, RASopathies מאובחנות בעיקר במרכזים הרפואיים הגדולים עם שירותי גנטיקה. שירותי הגנטיקה הזמינים בקופות החולים מאפשרים אבחון גנטי נגיש. יש חשיבות למודעות הדרמטולוג הישראלי לביטויים העוריים כסמנים מוקדמים, במיוחד באוכלוסיות עם שיעורי נשאות גבוהים למוטציות ספציפיות.

מקור

Jaeger B, et al. RASopathies and the skin. Journal of the American Academy of Dermatology. 2025.