סיכון לסרטן עור הקשור בטיפולים אימונוסופרסיביים

הקדמה

הטיפול בתרופות אימונוסופרסיביות הפך לנפוץ יותר בעשורים האחרונים, הן במושתלי איברים והן בחולי מחלות אוטואימוניות. אחת ההשלכות המשמעותיות ביותר של דיכוי חיסוני ארוך טווח היא הסיכון המוגבר לפתח גידולי עור ממאירים, בעיקר squamous cell carcinoma (SCC) ו-basal cell carcinoma (BCC).

סקירת CME זו מתוך JAAD (Kreher et al., 2023) מציגה ניתוח מקיף של הסיכון לסרטן עור הקשור בתרופות אימונוסופרסיביות שונות, כולל אסטרטגיות מניעה וניטור. ההבנה של פרופיל הסיכון הייחודי לכל תרופה מאפשרת התאמה אישית של הטיפול והמעקב.

חשיבות הנושא עולה לאור השימוש הגובר בביולוגיים ובתרופות ממוקדות מטרה במחלות דרמטולוגיות, ראומטולוגיות וגסטרואנטרולוגיות, המחייב הבנה מעמיקה של ההשלכות הדרמטולוגיות ארוכות הטווח.

אפידמיולוגיה ופתופיזיולוגיה

מושתלי איברים (Organ Transplant Recipients - OTR) מהווים את האוכלוסייה בסיכון הגבוה ביותר. הסיכון ל-SCC עולה פי 65-250 ול-BCC פי 6-16 בהשוואה לאוכלוסייה הכללית. יחס SCC:BCC מתהפך מ-1:4 באוכלוסייה הכללית ל-4:1 במושתלים.

הסיכון לסרטן עור תלוי במספר גורמים: סוג ועוצמת האימונוסופרסיה, משך הטיפול, סוג האיבר המושתל (לב > כליה), גיל, פוטוטיפ עורי, וחשיפה מצטברת ל-UV.

המנגנונים הפתופיזיולוגיים כוללים: פגיעה ב-immune surveillance כנגד תאים טרנספורמטיביים, שיבוש מנגנוני apoptosis, פגיעה ב-DNA repair, והפעלת מסלולי oncogenesis ישירים (בעיקר ע"י azathioprine). חלק מהתרופות גם מפחיתות את התגובה החיסונית כנגד HPV, וירוס הקשור ב-cutaneous SCC.

Azathioprine מייצר מטבוליט 6-thioguanine המשתלב ב-DNA ומייצר reactive oxygen species בחשיפה ל-UVA, מה שגורם למוטציות ישירות. Cyclosporine מפעיל מסלולי TGF-beta ו-VEGF התורמים ל-tumor progression.

אבחנה

מעקב דרמטולוגי סדיר הוא אבן הפינה באיתור מוקדם של סרטן עור במטופלים מדוכאי חיסון:

• בדיקת עור מלאה (full body skin exam) כל 6-12 חודשים למושתלי איברים
• מעקב תכוף יותר (כל 3-6 חודשים) בחולים עם היסטוריה של NMSC
• דרמוסקופיה סדירה ומעקב דיגיטלי במטופלים עם נגעים רבים
• סף נמוך לביופסיה של נגעים חשודים - SCC במדוכאי חיסון עלול להתבטא בצורה אטיפית

SCC במושתלי איברים מאופיין באגרסיביות גבוהה יותר, שיעור גרורות גבוה יותר (5-8% לעומת 2-5% באוכלוסייה הכללית), ונטייה לריבוי גידולים (field cancerization). יש לבצע הערכה של lymph nodes אזוריים בכל ביקור.

Keratoacanthoma-type SCC שכיח יותר במדוכאי חיסון ועלול להתנהג בצורה אגרסיבית יותר מאשר באוכלוסייה הכללית.

שאלות ותשובות - Q&A

שאלה 1: מדוע היחס בין SCC ל-BCC מתהפך במושתלי איברים?

באוכלוסייה הכללית, BCC שכיח פי 4 מ-SCC (יחס 4:1). במושתלי איברים, היחס מתהפך ל-4:1 לטובת SCC. הסיבה העיקרית היא שפיתוח SCC תלוי במידה רבה יותר ב-immune surveillance - המערכת החיסונית ממלאת תפקיד מרכזי בזיהוי והרס תאים עם מוטציות SCC-related. בנוסף, HPV (הקשור ב-SCC cutaneous) שכיח יותר במדוכאי חיסון, ו-azathioprine גורם למוטציות ישירות דרך מנגנוני UV-mediated DNA damage שקשורים יותר ל-SCC pathway.

שאלה 2: מהם היתרונות של mTOR inhibitors על פני calcineurin inhibitors מבחינת סיכון לסרטן עור?

mTOR inhibitors (sirolimus, everolimus) מציגים אפקט anti-tumor ישיר בנוסף לפעילותם האימונוסופרסיבית. הם מעכבים את מסלול PI3K/AKT/mTOR הקריטי לגדילת גידולים, מעכבים angiogenesis דרך הפחתת VEGF, ומעכבים proliferation של תאים ממאירים. מחקרי CONVERT ו-TUMORAPA הראו הפחתה של 40-50% ב-SCC חדשים בהמרה מ-CNI ל-mTOR inhibitors. עם זאת, יש לשקול תופעות לוואי כגון mouth ulcers, proteinuria, ו-dyslipidemia.

שאלה 3: האם ביולוגיים לטיפול בפסוריאזיס מעלים סיכון לסרטן עור?

הנתונים ממחקרים ארוכי טווח וממרשמים (registries) מראים שרוב הביולוגיים לפסוריאזיס (anti-TNF, anti-IL-17, anti-IL-23) אינם מעלים באופן משמעותי את הסיכון ל-NMSC בהשוואה לטיפולים סיסטמיים קונבנציונליים. עם זאת, anti-TNF agents עלולים להעלות מעט את הסיכון ל-NMSC, בעיקר בשילוב עם methotrexate או בחולים עם היסטוריה של UV therapy מרובה. ההמלצה היא מעקב שנתי עורי לכל חולה בטיפול ביולוגי ארוך טווח.

שאלה 4: מהו פרוטוקול ה-chemoprevention המומלץ למושתלי איברים בסיכון גבוה?

הפרוטוקול המומלץ כולל: (1) nicotinamide 500 מ"ג פעמיים ביום כקו ראשון - בטוח, זול, ולא משפיע על רמות האימונוסופרסיה; (2) acitretin 10-25 מ"ג ליום למטופלים עם היסטוריה של SCC מרובים (מעל 5 בשנה); (3) capecitabine במינון נמוך נבדק במקרים חמורים; (4) field therapy (5-FU, PDT) לטיפול ב-actinic keratoses; (5) התאמת משטר אימונוסופרסיבי בתיאום עם רופא המושתל. יש להקפיד על הגנה מ-UV כבסיס לכל הפרוטוקולים.

שאלה 5: כיצד משפיעים JAK inhibitors על הסיכון לסרטן עור?

הנתונים על JAK inhibitors וסיכון לסרטן עור עדיין מצטברים. מחקר ORAL Surveillance הראה עלייה בסיכון לגידולים ממאירים (כולל NMSC) עם tofacitinib בחולי RA מעל גיל 50 עם גורמי סיכון קרדיווסקולריים. עם זאת, ההקשר הדרמטולוגי שונה - חולי atopic dermatitis צעירים יותר ובעלי פחות comorbidities. המלצות ה-FDA כוללות שימוש ב-JAK inhibitors רק לאחר כישלון TNF inhibitor ב-RA. בדרמטולוגיה, מומלץ מעקב עורי שנתי ושקילת גורמי סיכון אישיים.

רלוונטיות לישראל

בישראל, עם רמות קרינת UV גבוהות לאורך רוב השנה, הסיכון לסרטן עור במדוכאי חיסון מוגבר אף יותר. המרכזים הרפואיים הגדולים בישראל מבצעים מאות השתלות שנתיות, ולכן מעקב דרמטולוגי סדיר למושתלים הוא קריטי. יש לשלב את רופא העור כחלק מהצוות המטפל במושתלי איברים. בנוסף, השימוש הגובר בביולוגיים ו-JAK inhibitors בישראל מחייב מודעות לסיכוני עור ארוכי טווח.

מקור

Kreher MA, et al. Skin cancer risk associated with immunosuppressive therapies. Journal of the American Academy of Dermatology. 2023.