אריתרומלאלגיה

הקדמה

אריתרומלאלגיה (Erythromelalgia - EM) היא תסמונת נוירווסקולרית נדירה המאופיינת בהתקפים של אריתמה, חום מוגבר וכאב בוער בגפיים, בעיקר בכפות הרגליים ובכפות הידיים. השם נגזר מהיוונית: erythros (אדום), melos (גפה), ו-algos (כאב). המחלה תוארה לראשונה על ידי Silas Weir Mitchell ב-1878.

ההתקפים מופעלים על ידי חום, פעילות גופנית ותלייה של הגפיים, ומוקלים על ידי קירור והרמת הגפיים. הקירור הכפייתי שמטופלים רבים מבצעים עלול להוביל לנזקי עור כוללים maceration, פצעים ואף necrose. סקירת CME זו מתוך JAAD מסכמת את הידע העדכני על סיווג, פתופיזיולוגיה, אבחנה וטיפול.

אפידמיולוגיה ופתופיזיולוגיה

השכיחות מוערכת ב-1.3 ל-100,000 איש-שנים, עם שכיחות גבוהה יותר בנשים (יחס 3:1). גיל ממוצע בהופעה הוא 40-60 בצורה הנרכשת, ובעשור הראשון-שני בצורה התורשתית. EM מסווגת לשלוש קטגוריות עיקריות:

Primary Inherited EM: מוטציות gain-of-function ב-SCN9A, הגן המקודד לתת-יחידה alpha של ערוץ נתרן Nav1.7. Nav1.7 מבוטא ב-dorsal root ganglion neurons ו-sympathetic ganglion neurons. המוטציות גורמות לירידה בסף ההפעלה של הערוץ, עלייה ב-ramp current, והאטת אינאקטיבציה, מה שמוביל להיפר-אקסיטביליות של נוירוני כאב. תורשה אוטוזומלית דומיננטית עם penetrance משתנה.

Primary Idiopathic EM: הצורה השכיחה ביותר. הפתוגנזה כוללת dysfunction של small fiber neurons, הפרעה באיתות וסקולרי, ודיסרגולציה של שאנטים ארטריו-ורנוזיים (AV shunts) בעור. היפרפרפוזיה דרך AV shunts גורמת ל-steal phenomenon עם איסכמיה יחסית ברקמות, מה שמסביר את הכאב למרות האריתמה.

Secondary EM: קשורה למצבים רפואיים תחתיים, בעיקר myeloproliferative neoplasms (MPNs) - polycythemia vera (PV), essential thrombocythemia (ET). המנגנון כרוך ב-platelet activation ו-thromboxane-mediated arteriolar occlusion. מצבים נוספים הקשורים ל-secondary EM כוללים: תרופות (calcium channel blockers, bromocriptine), נוירופתיה, מחלות אוטואימוניות, ו-infections.

אבחנה

האבחנה היא בעיקרה קלינית, מבוססת על השלישייה האופיינית: אריתמה, חום וכאב בוער בגפיים, המופעלים על ידי חום ומוקלים בקירור.

בירור מומלץ:

• CBC with differential - לשלילת polycythemia vera ו-essential thrombocythemia
• Peripheral blood smear - לשלילת MPNs
• JAK2 V617F mutation - מוטציה ב-95% מ-PV ו-50% מ-ET
• ESR, CRP - לשלילת מצבים דלקתיים
• ANA, RF - לשלילת מחלות אוטואימוניות
• Fasting glucose, HbA1c - לשלילת נוירופתיה סוכרתית
• Skin punch biopsy עם epidermal nerve fiber density (ENFD) - לשלילת small fiber neuropathy
• Genetic testing ל-SCN9A - במקרים עם הופעה בגיל צעיר או היסטוריה משפחתית

אבחנה מבדלת:

• Small fiber neuropathy - כאב בוער דומה אך ללא אריתמה ספציפית
• Raynaud phenomenon - צבע לבן/כחול בקור, לא אדום בחום
• Complex regional pain syndrome (CRPS) - חד-צדדי, לאחר טראומה
• Cellulitis - אריתמה חד-צדדית עם חום וסימני זיהום
• Fabry disease - כאב בוער בגפיים עם angiokeratomas
• Peripheral arterial disease - claudication, ללא אריתמה

שאלות ותשובות - Q&A

שאלה 1: כיצד מבדילים בין primary ל-secondary erythromelalgia ומדוע זה חשוב?

Secondary EM קשורה ל-MPNs (PV, ET) ומאופיינת בהופעה חריפה יותר, תגובה מצוינת ל-aspirin, ולעיתים מקדימה את אבחנת ה-MPN בחודשים-שנים. Primary EM היא אידיופתית או תורשתית, עם הופעה הדרגתית ותגובה משתנה ל-aspirin. הבידול חיוני כי secondary EM דורשת טיפול ב-MPN הבסיסי (hydroxyurea, phlebotomy ב-PV, anagrelide ב-ET) בנוסף לטיפול סימפטומטי. בדיקת CBC ו-JAK2 V617F mutation מספיקות לסריקה ראשונית.

שאלה 2: מהו הבסיס המולקולרי של inherited erythromelalgia וכיצד הוא משפיע על בחירת הטיפול?

מוטציות gain-of-function ב-SCN9A גורמות להיפר-אקסיטביליות של ערוץ הנתרן Nav1.7, הנמצא ב-nociceptive neurons ו-sympathetic neurons. המוטציות מורידות את סף ההפעלה של הערוץ ומאטות את האינאקטיבציה, מה שגורם ל-increased firing ותחושת כאב מוגברת. ידע זה מנחה את הטיפול לעבר sodium channel blockers: mexiletine (oral lidocaine analog), carbamazepine, ולעיתים IV lidocaine. Pharmacogenomic studies יכולים לנבא אילו מוטציות יגיבו לתרופות ספציפיות.

שאלה 3: מדוע קירור כפייתי מסוכן ומהן האלטרנטיבות המומלצות?

מטופלים רבים עם EM מטבילים כפות רגליים במים קרים או קרח למשך שעות לצורך הקלת כאב. קירור קיצוני גורם ל-vasoconstriction חמורה ואיסכמיה, ובעקבותיה rebound vasodilation שמחמירה את הכאב ומתניעה מעגל קסם. סיבוכים כוללים maceration, פצעים כרוניים, זיהומים, ו-cryogenic tissue damage. אלטרנטיבות מומלצות: מאווררים, טמפרטורת חדר מקוררת (לא מתחת ל-20 מעלות), גרביים דקים, נעליים פתוחות, והימנעות מטריגרים כגון פעילות גופנית בחום.

שאלה 4: מהי הגישה הטיפולית המומלצת לכאב קשה ועמיד ב-erythromelalgia?

בכאב קשה ועמיד, מומלצת גישה רב-תחומית: (1) שילוב של gabapentinoid עם SNRI, (2) הוספת sodium channel blocker (mexiletine) תחת ניטור ECG, (3) IV lidocaine infusions באשפוז יום - מספקות הקלה של ימים-שבועות, (4) IV immunoglobulin במקרים עם small fiber neuropathy מוכחת, (5) Botulinum toxin injections - evidence מוגבל אך case reports חיוביים, (6) הפניה ל-pain management center לשילוב nerve blocks ו-spinal cord stimulation. יש להימנע מ-opioids ככל האפשר בשל סיכון להתמכרות במחלה כרונית.

שאלה 5: מהו הקשר בין erythromelalgia ל-small fiber neuropathy?

Small fiber neuropathy (SFN) ו-EM חולקים מאפיינים קליניים כגון כאב בוער וparaesthesias בכפות הרגליים, וה-conditions יכולים להתקיים במקביל. מחקרים הראו ש-30-50% מחולי EM אידיופתית יש עדות לירידה ב-epidermal nerve fiber density (ENFD) בביופסיית עור, המעידה על SFN. האבחנה של SFN מבוססת על ביופסיית punch 3 מ"מ מהשוק הדיסטלי עם ספירת intra-epidermal nerve fibers (IENF). ערכים מתחת לפרצנטיל 5 לגיל ומין מאשרים את האבחנה. זיהוי SFN חשוב כי הוא מכוון לבירור סיבתי (סוכרת, אמילואידוזיס, Sjogren, celiac) ולטיפול ממוקד.

רלוונטיות לישראל

בישראל, אריתרומלאלגיה היא אבחנה נדירה אך חשובה, במיוחד בשל הקשר ל-myeloproliferative neoplasms. בדיקת JAK2 V617F זמינה בכל המעבדות הגדולות. האקלים החם בישראל מהווה אתגר מיוחד לחולי EM, ודורש הנחיות מותאמות לגבי סביבת מגורים ועבודה, לבוש, ופעילות גופנית. המודעות לאבחנה זו בקרב דרמטולוגים ורופאים ראשוניים בישראל חשובה, כיוון שאבחנה נכונה יכולה לחשוף MPN בשלב מוקדם.

מקור

Gonzalez Caldito N, et al. Erythromelalgia. Journal of the American Academy of Dermatology. 2024.