אורטיקריה כרונית: סקירה קלינית, בסיס מולקולרי, ניהול וטיפול

הקדמה

אורטיקריה כרונית (Chronic Urticaria - CU) היא מצב שכיח המשפיע על 0.5-1% מהאוכלוסייה הכללית, ומוגדרת כהופעת wheals (בצקתיים), אנגיואדמה, או שניהם, באופן חוזר למשך יותר מ-6 שבועות. המחלה גורמת לפגיעה משמעותית באיכות החיים של המטופלים, עם השפעה על שינה, תפקוד יומיומי ומצב רגשי.

סקירת CME זו מתוך JAAD מציגה עדכון מקיף על ההבנה המולקולרית של המחלה, הגישה האבחנתית והטיפולית העדכנית. ההבנה המשתפרת של המנגנונים הפתופיזיולוגיים הובילה לפיתוח טיפולים ממוקדים חדשים, כולל נוגדנים מונוקלונליים ומעכבי BTK.

המחלה מחולקת ל-chronic spontaneous urticaria (CSU) ו-chronic inducible urticaria (CIndU). ב-CSU, הפריחה מופיעה ללא טריגר חיצוני ברור, בעוד ב-CIndU ניתן לזהות גורם מעורר ספציפי כגון לחץ, קור, חום או דרמוגרפיזם.

אפידמיולוגיה ופתופיזיולוגיה

השכיחות של CSU מוערכת ב-0.5-1% באוכלוסייה, עם שכיחות גבוהה יותר בנשים (יחס 2:1). גיל ההופעה השכיח הוא 20-40, אך המחלה יכולה להופיע בכל גיל. משך המחלה הממוצע הוא 3-5 שנים, אך ב-20% מהמקרים היא נמשכת מעל 5 שנים.

הפתופיזיולוגיה של CSU מבוססת על דגרנולציה של mast cells בעור. שני מנגנונים עיקריים זוהו:

Type I autoimmune (autoallergic) CSU - נוגדני IgE אוטורקטיביים כנגד אוטואנטיגנים כגון TPO (thyroid peroxidase), IL-24, ו-double-stranded DNA. מנגנון זה מהווה כ-30% מהמקרים.

Type IIb autoimmune CSU - נוגדני IgG כנגד IgE או הרצפטור שלו (FcεRI) על פני ה-mast cells. מנגנון זה מהווה 30-50% מהמקרים ומאופיין בתגובה חלשה יותר ל-omalizumab.

תאי Mast cells משחררים היסטמין, לויקוטריאנים, פרוסטגלנדינים וציטוקינים דלקתיים, הגורמים להרחבת כלי דם, בצקת ותחושת גרד.

אבחנה

האבחנה של CU היא בעיקרה קלינית. הבירור הבסיסי כולל:

• ספירת דם מלאה עם דיפרנציאל
• CRP ו-ESR
• תפקודי בלוטת התריס ונוגדני TPO
• Total IgE (רמות נמוכות מרמזות על Type IIb autoimmune)
• Autologous serum skin test (ASST) או basophil activation test

UAS7 (Urticaria Activity Score 7) - כלי להערכת חומרת המחלה, המבוסס על דירוג יומי של wheals וגרד במשך 7 ימים. ציון מקסימלי 42. ציון ≥28 מעיד על מחלה חמורה.

UCT (Urticaria Control Test) - שאלון של 4 שאלות להערכת שליטה במחלה. ציון ≤11 מעיד על מחלה לא מאוזנת.

ביופסיית עור אינה נדרשת באופן שגרתי, אך מומלצת כאשר יש חשד ל-urticarial vasculitis (נגעים הנמשכים מעל 24 שעות, מלווים בכאב יותר מגרד, ומשאירים שינוי צבע שיורי).

שאלות ותשובות - Q&A

שאלה 1: מהו המנגנון העיקרי ב-Type IIb autoimmune CSU וכיצד הוא משפיע על בחירת הטיפול?

ב-Type IIb autoimmune CSU, נוגדני IgG מופנים כנגד IgE או כנגד רצפטור ה-FcεRI על פני mast cells, וגורמים לדגרנולציה ישירה ללא תלות ב-IgE. מנגנון זה מסביר את התגובה החלשה יותר ל-omalizumab (שפועל דרך קשירת IgE חופשי) ואת התגובה הטובה יותר ל-cyclosporine או לטיפולים אנטי-דלקתיים אחרים. סמנים המרמזים על Type IIb כוללים total IgE נמוך, ASST חיובי, בזופניה, ו-basophil activation test חיובי.

שאלה 2: מהן ההמלצות העדכניות להעלאת מינון antihistamines ומהו הבסיס הראייתי לכך?

ההנחיות העדכניות (EAACI/GA2LEN/EuroGuiDerm) ממליצות על העלאת מינון second-generation antihistamines עד פי 4 מהמינון הסטנדרטי כקו שני. למשל, cetirizine עד 40 מ"ג ליום או fexofenadine עד 720 מ"ג ליום. מחקרים הראו שהעלאת מינון אפקטיבית ב-30-50% מהמטופלים שלא הגיבו למינון רגיל, עם פרופיל בטיחות סביר. יש לציין שמדובר בשימוש off-label ברוב המדינות.

שאלה 3: מהם הקריטריונים להתחלת טיפול ב-omalizumab ומהו פרוטוקול המעקב?

Omalizumab מומלץ כקו שלישי בחולי CSU שלא הגיבו ל-antihistamines במינון מוגבר. הקריטריונים כוללים UAS7 ≥16 למרות טיפול ב-antihistamines במינון מקסימלי. המינון הוא 300 מ"ג SC כל 4 שבועות. יש לבצע הערכה מחדש לאחר 6 חודשי טיפול. המטופל צריך להישאר במעקב 30 דקות לאחר ההזרקה בשל סיכון לאנפילקסיס (0.1-0.2%). תגובה ראשונית צפויה תוך 1-4 שבועות.

שאלה 4: כיצד יש לבצע בירור מעבדתי בחולה עם חשד לאורטיקריה כרונית?

הבירור הבסיסי כולל: CBC עם דיפרנציאל (לשלילת אאוזינופיליה ובזופניה), CRP/ESR (לשלילת vasculitis), תפקודי תריס ונוגדני anti-TPO (קשר לאוטואימוניות), total IgE (ערך נמוך מרמז על Type IIb), ו-ASST או basophil activation test. בירור נוסף לפי הקליניקה: ANA אם יש חשד למחלה סיסטמית, משלים C3/C4 בחשד ל-urticarial vasculitis, ו-tryptase בחשד ל-mastocytosis.

שאלה 5: מהם הטיפולים העתידיים המבטיחים ביותר ל-CSU עמידה?

Remibrutinib, מעכב BTK סלקטיבי, הראה תוצאות מרשימות במחקרי Phase III עם שיעור תגובה של מעל 70% בחולים עמידים ל-antihistamines. התרופה פועלת על מסלול האיתות של mast cells ובזופילים ללא קשר למנגנון האוטואימוני. Dupilumab (anti-IL-4Ra) נבדק ב-CSU עם תוצאות מבטיחות, במיוחד בחולים עם רקע אטופי. Ligelizumab (anti-IgE חדש) עם affinity גבוהה יותר ל-IgE מ-omalizumab נמצא בפיתוח, אם כי תוצאות Phase III היו מאכזבות בהשוואה ל-omalizumab.

מקור

Warp KD, et al. Chronic Urticaria Part I: Clinical overview and molecular basis. Part II: Management and therapeutics. Journal of the American Academy of Dermatology. 2026.