מחלת שתל-נגד-מאחסן כרונית: ביטויים עוריים, אבחנה וטיפול

הקדמה

מחלת שתל-נגד-מאחסן כרונית (chronic graft-versus-host disease - cGVHD) היא הסיבוך המשמעותי ביותר ארוך הטווח של השתלת מח עצם אלוגנית (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation - allo-HSCT). העור הוא האיבר המעורב השכיח ביותר, עם מעורבות עורית ב-75-80% מהמטופלים עם cGVHD.

סקירת CME זו מתוך JAAD (Baumrin et al., 2024) מציגה עדכון מקיף על הביטויים העוריים של cGVHD, כולל שיטות סיווג חדשניות, גישות טיפוליות מודרניות, ותרופות ממוקדות מטרה שאושרו בשנים האחרונות. ההבנה המעמיקה של הצורות העוריות ומערכת הניקוד של NIH חיונית לניהול מיטבי של מטופלים אלו.

חשיבות הנושא עולה לאור העלייה במספר השתלות מח העצם ברחבי העולם ושיפור ההישרדות ארוכת הטווח, אשר מוביל ליותר מטופלים החיים עם cGVHD כרוני הדורש ניהול דרמטולוגי מתמשך.

אפידמיולוגיה ופתופיזיולוגיה

cGVHD מתפתח ב-30-70% מהמטופלים לאחר allo-HSCT, בדרך כלל 3-24 חודשים לאחר ההשתלה. גורמי סיכון עיקריים כוללים: השתלה ממתרם לא קרוב, אי-התאמה ב-HLA, מין שונה בין תורם למושתל (female donor to male recipient), גיל מבוגר, ואנמנזה של acute GVHD.

הפתופיזיולוגיה של cGVHD עורי מורכבת וכוללת שלושה שלבים: (1) inflammation מוקדמת עם הפעלת T cells אלורקטיביים ו-B cells, (2) dysregulated immunity עם ייצור ציטוקינים פרו-פיברוטיים כגון TGF-beta ו-PDGF, (3) fibrosis ו-tissue remodeling. מסלולי Rho-associated kinase (ROCK2) ו-JAK-STAT ממלאים תפקיד מרכזי בפתוגנזה.

הצורה הלכנואידית (lichenoid) מייצגת את השלב המוקדם יותר עם infiltrate לימפוציטי ממוקד לאפידרמיס, הדומה ל-lichen planus. הצורה הסקלרוטית (sclerotic) מייצגת שלב מתקדם יותר עם fibrosis דרמלית ותת-עורית, הדומה ל-morphea או systemic sclerosis.

אבחנה

האבחנה של cutaneous cGVHD מבוססת על שילוב של קריטריונים קליניים, היסטופתולוגיים, ותזמון ביחס להשתלה:

ביטויים קליניים - צורה lichenoid:

• פפולות וrash שטוחים סגלגלים-אדמדמים, דמויי lichen planus
• מעורבות רירית הפה עם Wickham striae ורשת לבנה
• דפוס פוטו-דיסטריביוטיבי שכיח
• ציפורניים עם ridging, thinning, ו-pterygium

ביטויים קליניים - צורה sclerotic:

• עיבוי ומתיחה של העור עם groove sign (herniation of subcutaneous fat)
• הגבלת תנועה במפרקים עם joint contractures
• rippled skin (morphea-like) או lichen sclerosus-like changes
• fasciitis עם עור משיכה אופייני ("prayer sign")

NIH Consensus Scoring:

• ציון 0: אין מעורבות עורית
• ציון 1: מעורבות של פחות מ-18% BSA ללא sclerosis
• ציון 2: מעורבות של 19-50% BSA או sclerotic features שטחיים
• ציון 3: מעורבות של מעל 50% BSA או sclerosis עמוק עם הגבלת תנועה

ביופסיית עור נחוצה לאישור האבחנה ולהבדלה מ-drug eruption, viral exanthem, ומצבים אחרים. ממצאים אופייניים כוללים: interface dermatitis, apoptotic keratinocytes, dermal fibrosis, ואובדן שלוחות (adnexal structures).

שאלות ותשובות - Q&A

שאלה 1: מהם ההבדלים העיקריים בין cGVHD lichenoid ל-sclerotic מבחינה קלינית והיסטופתולוגית?

ש: כיצד ניתן להבדיל בין שני תת-הסוגים העיקריים של cutaneous cGVHD?

ת: הצורה הלכנואידית מתבטאת בפפולות סגלגלות-אדמדמות שטוחות, דמויות lichen planus, לעתים עם מעורבות רירית הפה (Wickham striae). היסטולוגית מאופיינת ב-interface dermatitis עם apoptotic keratinocytes. הצורה הסקלרוטית מתבטאת בעיבוי עורי עם מתיחה ו-groove sign, הגבלת תנועה, ו-joint contractures. היסטולוגית מאופיינת ב-dermal fibrosis עם החלפת adnexal structures ברקמה פיברוטית. חשוב לזכור שהצורות יכולות להתקיים במקביל (overlap syndrome) ושהצורה הלכנואידית יכולה להתקדם לסקלרוטית.

שאלה 2: מהו מנגנון הפעולה של ECP ומדוע הוא יעיל דווקא ב-cGVHD?

ש: כיצד פוטופרזיס חוץ-גופי משפיע על התהליך החיסוני ב-cGVHD?

ת: ECP כולל הפרדת leukocytes מהדם, חשיפתם ל-8-methoxypsoralen ו-UVA חוץ-גופית, והחזרתם לזרם הדם. התאים המטופלים עוברים apoptosis ומעוכלים על ידי dendritic cells, אשר מתמיינים ל-tolerogenic DCs. תאים אלו מעודדים יצירת regulatory T cells (Tregs) שמדכאים את התגובה האלוריאקטיבית ללא immunosuppression מערכתית. זהו היתרון הגדול של ECP - הוא modulates את התגובה החיסונית באופן ספציפי מבלי להעלות סיכון לזיהומים. לכן ECP מתאים במיוחד למטופלים עם cGVHD ו-infectious complications.

שאלה 3: כיצד Belumosudil פועל שונה מ-JAK inhibitors בטיפול ב-cGVHD?

ש: מדוע belumosudil יעיל במיוחד בצורות sclerotic של cGVHD?

ת: Belumosudil מעכב ROCK2 (Rho-associated coiled-coil kinase 2), אנזים מפתח במסלולי fibrosis. ROCK2 מווסת את פעילות STAT3, TGF-beta signaling, ומסלולי Th17/Treg balance. עיכוב ROCK2 מפחית ייצור ציטוקינים פרו-פיברוטיים, מעכב הפעלת myofibroblasts, ומשחזר את האיזון בין Th17 ל-Treg cells. בניגוד ל-JAK inhibitors שפועלים בעיקר על inflammation, belumosudil פועל ישירות על מנגנוני fibrosis, מה שמסביר את יעילותו הגבוהה בצורות sclerotic. במחקר ROCKstar, שיעור התגובה בצורות sclerotic היה 62%.

שאלה 4: מתי יש לבחור UVA1 על פני NB-UVB בטיפול ב-cutaneous cGVHD?

ש: מהם השיקולים בבחירת סוג הפוטותרפיה ל-cGVHD עורי?

ת: הבחירה תלויה בתת-הסוג ובעומק המעורבות. NB-UVB חודר לאפידרמיס ולדרמיס הרדוד ולכן יעיל בצורות lichenoid שטחיות ובנגעים מוקדמים. UVA1 חודר עמוק יותר - לדרמיס ולשכבה התת-עורית - ולכן מועדף בצורות sclerotic עם fibrosis דרמלית ו-fasciitis. UVA1 משפיע ישירות על collagen metabolism ומעודד matrix metalloproteinase (MMP-1) שמפרק קולגן עודף. מינוני UVA1 גבוהים (50-60 J/cm²) יעילים יותר ב-sclerotic cGVHD אך דורשים מכשור ייעודי שלא זמין בכל המרכזים.

שאלה 5: כיצד משתלבים הטיפולים החדשים (ruxolitinib, belumosudil) באלגוריתם הטיפולי של cGVHD?

ש: מהו סדר הטיפול המומלץ ב-cGVHD שאינו מגיב לסטרואידים?

ת: הפרוטוקול העדכני הוא: קו ראשון - prednisone עם או בלי calcineurin inhibitor. בכישלון קו ראשון (אין תגובה תוך 4-8 שבועות) - ruxolitinib 10 מ"ג פעמיים ביום, המגובה במחקר REACH3 כעדיף על best available therapy. במקביל ניתן לשלב ECP, בעיקר כשיש חשש מ-immunosuppression נוספת. בכישלון קו שני - belumosudil 200 מ"ג ליום, שמתאים במיוחד לצורות sclerotic refractory. Ibrutinib נשאר חלופה, אך עם פרופיל תופעות לוואי משמעותי יותר. פוטותרפיה (UVA1/NB-UVB) ניתנת להוספה בכל שלב כטיפול עזר למעורבות עורית.

רלוונטיות לישראל

בישראל מבוצעות מאות השתלות מח עצם אלוגניות מדי שנה במרכזים הגדולים (הדסה, שיבא, רמב"ם, איכילוב). שיעור cGVHD בקרב מושתלים ישראליים דומה לנתונים הבינלאומיים (30-70%). שירותי ECP זמינים במספר מוגבל של מרכזים בישראל, ולכן נגישות לטיפול זה עשויה להיות מוגבלת מבחינה גאוגרפית. Ruxolitinib כלול בסל התרופות לאינדיקציות המטולוגיות ו-belumosudil נמצא בתהליכי אישור. פוטותרפיית UVA1 זמינה במספר מצומצם של מכונים דרמטולוגיים בישראל, מה שמהווה אתגר למטופלי cGVHD sclerotic הזקוקים לטיפול זה. שיתוף פעולה הדוק בין דרמטולוגים לצוותי ההשתלה חיוני לזיהוי מוקדם ולטיפול מיטבי.

מקור

Baumrin E, et al. Chronic graft-versus-host disease: cutaneous manifestations, diagnosis, and management. Journal of the American Academy of Dermatology. 2024.