רקע
מעכבי JAK (Janus Kinase) חוללו מהפכה בטיפול במחלות עור דלקתיות, כולל אטופיק דרמטיטיס, פסוריאזיס ואלופציה אראטה. עם זאת, פרסום תוצאות מחקר ORAL Surveillance ב-2022 (Ytterberg et al., NEJM) העלה חששות משמעותיים לגבי בטיחות קרדיווסקולרית. המחקר, שבחן טופסיטיניב בחולי RA מעל גיל 50 עם גורם סיכון CV אחד לפחות, הדגים עלייה באירועי MACE ובממאירויות בהשוואה ל-anti-TNF.
שאלת המחקר המרכזית: האם ממצאים אלו רלוונטיים לאוכלוסיית החולים הדרמטולוגית, שהיא בדרך כלל צעירה יותר ובריאה יותר?
מתודולוגיה
מטא-אנליזות אחדות (Khosrow-Khavar et al., JAMA Dermatol 2023; Blauvelt et al., JAAD 2023) בחנו נתוני בטיחות ממחקרי פאזה 2-3 ומחקרי הארכה פתוחים (OLE) של מעכבי JAK באינדיקציות דרמטולוגיות:
- אוכלוסייה: חולי AD, פסוריאזיס, AA, ויטיליגו
- תרופות: אופדסיטיניב, אברוסיטיניב, בריציטיניב, דוקרווציטיניב, ריטלציטיניב
- מדדים: MACE (MI, CVA, מוות CV), VTE (PE, DVT), ממאירויות, זיהומים חמורים
- חשיפה מצטברת: מעל 30,000 שנות-מטופל במחקרי דרמטולוגיה
תוצאות עיקריות
אירועים קרדיווסקולריים (MACE)
| פרמטר | מעכבי JAK בדרמטולוגיה | ORAL Surveillance (RA) |
|---|---|---|
| שיעור MACE (לכל 100 שנות-מטופל) | 0.1-0.3 | 0.98 |
| HR מול פלצבו | לא מובהק | 1.33 (CI 0.91-1.94) |
| גיל ממוצע באוכלוסייה | 35-42 | 60+ |
אירועים תרומבואמבוליים (VTE)
- שיעור VTE במחקרי דרמטולוגיה: 0.04-0.1 לכל 100 שנות-מטופל
- לא נצפתה עלייה מובהקת בהשוואה לפלצבו או ביולוגיים
- רוב האירועים התרחשו בחולים עם גורמי סיכון ידועים (השמנה, עישון, אמצעי מניעה הורמונליים)
ממאירויות
- שיעורים דומים לאוכלוסייה הכללית מותאמת-גיל
- NMSC: עלייה קלה אפשרית, בעיקר בחולים עם היסטוריה של פוטותרפיה
הערכה ביקורתית
חוזקות
- חשיפה מצטברת גדולה מאפשרת זיהוי אירועים נדירים
- מספר מטא-אנליזות עם תוצאות עקביות
- נתוני OLE ארוכי-טווח (עד 5 שנים)
מגבלות
- מחקרי פאזה 3 מבצעים סלקציה של חולים בריאים יותר (selection bias)
- חשיפה ממוצעת קצרה יותר ממחקר ORAL Surveillance
- אין מחקר Head-to-Head מבוקר בדרמטולוגיה כמו ORAL Surveillance
- Healthy user bias - חולים עם גורמי סיכון CV לא נכללו ברוב המחקרים
- חוסר נתונים על חולים מעל גיל 65
🇮🇱 השלכות על הפרקטיקה בישראל
בסל הבריאות הישראלי: מעכבי JAK ל-AD מאושרים לאחר כישלון ביולוגי - אוכלוסייה שכבר עברה סינון
יש לבצע הערכת סיכון CV לפני התחלת טיפול: גיל, עישון, יתר לחץ דם, סוכרת, היפרליפידמיה
מעקב מעבדתי סדיר: ספירת דם, שומנים, תפקודי כבד כל 3 חודשים בשנה הראשונה
בחולים מעל 65 או עם 2+ גורמי סיכון CV - יש להעדיף ביולוגיים כקו ראשון
המלצה פרקטית: בחולים צעירים (מתחת ל-50) ללא גורמי סיכון CV, הנתונים הנוכחיים מרגיעים
💡 פנינות קליניות
✦ > Pearl 1: אל תיישמו את ממצאי ORAL Surveillance באופן גורף על חולי עור צעירים - האוכלוסיות שונות מהותית. חולי RA מבוגרים יותר, עם יותר קומורבידיות ושימוש בסטרואידים סיסטמיים.
✦ > Pearl 2: לפני התחלת מעכב JAK, בצעו צ'קליסט בטיחות: גיל, BMI, עישון, לחץ דם, HbA1c, פרופיל שומנים, היסטוריה של VTE, ממאירויות קודמות.
✦ > Pearl 3: עדכנו את המטופל על ה-Black Box Warning אך הציגו את הנתונים בהקשר: "האזהרה מבוססת על מחקר בחולי מפרקים מבוגרים. במחקרים בחולי עור כמוך, לא נמצאה עלייה בסיכון."
✦ > Pearl 4: שקלו מעכבי JAK סלקטיביים יותר (JAK1 בלבד כמו אופדסיטיניב ואברוסיטיניב) או TYK2 (דוקרווציטיניב) שעשויים להיות בטוחים יותר מ-pan-JAK inhibitors.
📖 מקורות
- 1Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR, et al. Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2022;386(4):316-326. PMID: 35081280
- 2Khosrow-Khavar F, Gagne JJ, Engel T, et al. Safety of JAK inhibitors for dermatologic conditions: a systematic review and meta-analysis. JAMA Dermatol. 2023;159(10):1084-1095.
- 3Blauvelt A, Thyssen JP, Guttman-Yassky E, et al. Cardiovascular safety of JAK inhibitors in atopic dermatitis: pooled analysis from clinical trials. J Am Acad Dermatol. 2023;89(3):S123.