ויטיליגו 2025: מ"אין מה לעשות" לתוכנית טיפול אמיתית - הפלאפים נפתחו
סקירה מקיפה של ויטיליגו: פתופיזיולוגיה, סיווג, ruxolitinib cream, פוטותרפיה, מעכבי JAK אוראליים, שילובים טיפוליים, גישה כירורגית, וייעוץ מטופל

IFN-gamma נקשר לקולטן על קרטינוציטים ומפעיל JAK1/JAK2. זה מוביל לזרחון של STAT1, שנכנס לגרעין ומפעיל תעתוק של CXCL9 ו-CXCL10. כימוקינים אלה נקשרים לקולטן CXCR3 על תאי CD8+ T ומגייסים אותם לאתר. תאי T המגויסים משחררים עוד IFN-gamma, מה שיוצר לולאת משוב חיובית שמחמירה את ההרס. Ruxolitinib חוסם JAK1/JAK2 ושובר את הלולאה הזו.

תאי TRM (CD8+CD103+) נמצאו בריכוז גבוה בקצה נגעי ויטיליגו וגם בעור שעבר פיגמנטציה מחדש. הם מתוחזקים על ידי IL-15 שמופרש מקרטינוציטים. כשמפסיקים טיפול, תאי TRM יכולים להתעורר ולהתחיל הרס מלנוציטים מחדש באותם אזורים. זו הסיבה שויטיליגו חוזר באותם מקומות ושטיפול תחזוקתי חשוב. מעכבי JAK3 (שחוסמים את מסלול IL-15) עשויים להיות יעילים במיוחד בהפחתת פעילות TRM.

מלנוציטים בויטיליגו מראים ירידה בפעילות catalase וב-thioredoxin reductase, מה שגורם להצטברות של hydrogen peroxide. ה-ROS גורמים לנזק מיטוכונדריאלי ולשחרור של DAMPs (Damage-Associated Molecular Patterns) שמפעילים את מערכת החיסון. הטריגרים הסביבתיים של ויטיליגו (טראומה - תופעת Koebner, שמש, כימיקלים) פועלים דרך עקה חמצונית. NB-UVB בריכוזים נמוכים דווקא מפעיל מנגנוני הגנה אנטי-אוקסידנטיים וכך עוזר למלנוציטים לשרוד.

NSV (85-90%): סימטרי, מתפשט, כרוני, תגובה אוטואימונית ברורה. מגיב ל-JAKi, פוטותרפיה, סטרואידים. SV (10-15%): דרמטום אחד, מתייצב תוך 1-2 שנים, ייתכן שקשור למנגנון נוירוגני (לא רק אוטואימוני). מגיב פחות טוב לטיפולים אימונולוגיים אבל מועמד מצוין לשתלת מלנוציטים כשהמחלה יציבה. ויטיליגו מעורב (mixed) כולל מאפיינים של שניהם.

VASI: מדד מ-0-100 לכל הגוף. F-VASI: מדד 0-3 לפנים - נקודת מדידה עיקרית במחקרים. F-VASI75 = שיפור 75% בפנים. F-VASI50 = שיפור 50%. VES: מדד חדש עם 19 אזורי גוף, מדויק יותר אך מורכב. Vitiligo Noticeability Scale (VNS): מדד סובייקטיבי שמעריך כמה הויטיליגו בולט. DLQI: איכות חיים דרמטולוגית - ויטיליגו בפנים משפיע על DLQI יותר מנגעים בגוף.

פעילה: נגעים חדשים או הרחבת קיימים ב-12 חודשים. סימנים: Koebner phenomenon, confetti-like depigmentation (נגעים זעירים פזורים), trichrome vitiligo (3 גוני צבע בנגע). מטרת טיפול: לעצור התקדמות + לשחזר פיגמנטציה. יציבה: ללא שינוי ב-12+ חודשים. מטרת טיפול: שחזור פיגמנטציה. מועמדת לטיפול כירורגי (שתלת מלנוציטים). ב-NSV יציב, 80% מהמטופלים מגיבים היטב לשתלה.

TRuE-V1 (n=330): F-VASI75 29.8% מול vehicle 7.4% בשבוע 24. TRuE-V2 (n=344): F-VASI75 30.9% מול 11.4%. בשבוע 52 (כולם על ruxolitinib): 51.2% F-VASI75 pooled. T-VASI50 (שיפור 50% בכל הגוף): 24.3% בשבוע 52. האחוז הנמוך יותר בגוף לעומת בפנים מדגיש את ההבדל באזורים - הפנים עשירים יותר במאגר מלנוציטים בזקיקי שיער. F-VASI90 (כמעט מלא): 22.7% בשבוע 52.

ניתוח pooled לפי תת-קבוצות: פוטוטיפ IV-VI הגיבו טוב יותר מ-I-III (פיגמנטציה מחדש על עור כהה יותר בולטת ומהירה). נגעי פנים הגיבו הכי טוב (מאגר מלנוציטים בזקיקים), אחריהם גו וגפיים. אזורים אקרליים (אצבעות, כפות ידיים/רגליים, שפתיים) כמעט לא הגיבו. משך מחלה קצר יותר קשור לתגובה טובה יותר - מגיוני כי יש יותר מלנוציטים שנותרו. מחלה פעילה מול יציבה: הנתונים מראים תגובה גם בשתי הקבוצות.

תופעות שכיחות: אקנה באזור מריחה (6.5%), גרד (5.2%), נזולופרינגיטיס (5.4%), כאב ראש (3.9%). תופעות חמורות: נדירות מאוד. ללא דיכוי חיסוני מערכתי בבדיקות דם. ריכוז ruxolitinib בפלזמה עם שימוש טופיקלי נמוך פי 100 ומעלה מהריכוז עם שימוש אוראלי. Black box warning (כמו כל JAKi): אזהרה על סיכון תיאורטי לאירועים קרדיו-וסקולריים, ממאירות, תרומבואמבוליזם - מבוסס על נתונים של JAKi אוראלי, לא טופיקלי. נתוני 3 שנים: פרופיל בטוח ומתמשך.

מינון התחלתי: 200 mJ/cm² (פוטוטיפ I-II) או 300 mJ/cm² (III-IV). העלאה: 10-20% כל טיפול. מינון מטרה: עד ורדרד קל (faint pink) ללא כוויה. תדירות: 2-3 פעמים בשבוע, מינימום 48 שעות הפרש. משך טיפול: לפחות 6 חודשים לפני הערכת כישלון, מומלץ 12 חודשים. תגובה ראשונה נראית אחרי 20-30 טיפולים. הגנה מ-UV של אזורים בריאים חשובה (מסיכת פנים, משקפי UV, בגדים).

NB-UVB: מתאים למעורבות מעל 5-10% BSA. מטפל בכל הגוף. Excimer laser/lamp: מתאים לנגעים מקומיים (פנים, ידיים). אנרגיה גבוהה יותר = תגובה מהירה. מחקר השוואתי: excimer הגיע ל-repigmentation מובהקת מוקדם יותר מ-NB-UVB, אבל אחרי 6 חודשים התוצאות דומות. שימוש ביתי עם מכשירי NB-UVB ביתיים: אפשרות גדלה, מפחיתה ביקורים, אבל דורשת הדרכה ומעקב.

המנגנון: ruxolitinib/ritlecitinib חוסמים את IFN-gamma ומפחיתים הרס מלנוציטים. NB-UVB מעודד שגשוג מלנוציטים מהזקיקים ומדכא תאי T. ביחד: פיגמנטציה מחדש מהירה ומלאה יותר. נתונים: ritlecitinib + NB-UVB - 83% שיפור ב-F-VASI (מול 47% ב-ritlecitinib לבד). Ruxolitinib topical + NB-UVB: שיפור F-VASI של 50% ב-83% וגם שיפור T-VASI ב-92%. Tofacitinib topical 2% + NB-UVB: 70% שיפור VASI ב-11 מטופלים. נראה שאור הוא מרכיב חיוני להשלמת הפיגמנטציה.

פאזה 2b (NCT03715829): 364 מטופלים עם NSV פעיל. מינונים: 10, 30, 50, 100, 200/50 מ"ג. תגובה הכי טובה ב-200/50 מ"ג (loading 4 שבועות, maintenance 20 שבועות). שיפור F-VASI מובהק. Extension study עם NB-UVB: 43 מטופלים קיבלו ritlecitinib + NB-UVB 2x/שבוע, 187 ritlecitinib לבד. שילוב הראה שיפור ב-83% מאלה שלא הגיעו ל-F-VASI50 לבד. תופעות לוואי: אקנה, נזולופרינגיטיס, כאב ראש. לא דווחו אירועים חמורים.

Tofacitinib (JAK1/3): פיילוט עם NB-UVB - 70% שיפור VASI ב-11 מטופלים (Fang et al). לבד: תגובה חלקית בלבד, אור נראה הכרחי. Baricitinib (JAK1/2): סדרות מקרים עם NB-UVB מראות תגובה טובה. מחקר retrospective: baricitinib + NB-UVB עם שיפור משמעותי (Zhou et al, 2024). Upadacitinib (JAK1): פאזה 2 אקראית (Passeron et al, EClinMedicine 2024) ב-NSV נרחב. מינונים 6/12/24 מ"ג. מחכים לתוצאות מלאות. Oral tofacitinib vs dexamethasone mini-pulse: מחקר RCT ישראלי-הודי (Dev et al, JAAD 2025) מראה עדיפות ל-tofacitinib.

Anti-IL-15: חוסם את הציטוקין שמשמר TRM, עשוי למנוע הישנות. בפיתוח מוקדם. Anti-CXCR3: חוסם את הקולטן שמגייס CD8+ T cells לנגע. פוטנציאל ל"חיסול" של ההסננה החיסונית. Apremilast (מעכב PDE4): מחקר אקראי (Khemis et al, JID 2020) שילוב עם NB-UVB - לא הראה יתרון מובהק על NB-UVB לבד. Simvastatin: תכונות אנטי-אוקסידנטיות ואימונומודולטוריות, מחקרים מוקדמים עם NB-UVB.

נגעים מקומיים בפנים (עד 5% BSA): tacrolimus 0.1% או ruxolitinib cream, שקלו excimer laser. נגעים מקומיים בגוף: סטרואיד טופיקלי חזק (clobetasol 0.05%) + ruxolitinib cream. נרחב (5-10% BSA): NB-UVB + ruxolitinib cream. נרחב מעל 10%: NB-UVB + JAKi אוראלי (off-label). יציב ולא מגיב: שתלת מלנוציטים + NB-UVB post-op. פעיל ומתפשט מהר: mini-pulse dexamethasone (2.5-5 מ"ג יומיים ברציפות/שבוע) לייצוב, ואז טיפול לפיגמנטציה.

קריטריוני התאמה: יציבות 6-12 חודשים לפחות, ללא Koebner, ללא התפשטות. Koebner test (mini-punch test): חלק מהמנתחים מבצעים ביופסיית punch קטנה 3 חודשים לפני הניתוח לבדוק אם נוצר Koebner. טכניקות: MKTP (שטח גדול, מורכב), suction blister (פשוט, שטח מוגבל), split-thickness skin graft (מתאים לאזורים קטנים). שילוב post-op: NB-UVB 2-4 שבועות אחרי הניתוח (8-12 טיפולים) משפר תוצאות משמעותית. חדש: ruxolitinib cream post-op כ"אנטי-דחייה".

פרוטוקול: dexamethasone 2.5 מ"ג (או 5 מ"ג) ביומיים רצופים בשבוע (למשל שישי-שבת), למשך 3-6 חודשים. שיעור ייצוב: 85-90%. תופעות לוואי: מינימליות במינונים נמוכים אלה (עלייה במשקל קלה, אקנה). מחקר RCT (Dev et al, JAAD 2025): tofacitinib אוראלי הראה יעילות דומה ל-dexamethasone mini-pulse בויטיליגו פעיל, אבל עם פרופיל תופעות לוואי שונה. אחרי ייצוב: מעבר לטיפול לפיגמנטציה מחדש (NB-UVB, ruxolitinib).

פנים: תגובה ראשונה 8-12 שבועות, שיפור משמעותי 4-6 חודשים, תוצאה מיטבית 12-24 חודשים. גו/גפיים פרוקסימליות: תגובה ראשונה 12-16 שבועות, שיפור 6-12 חודשים. ידיים/רגליים דיסטליות: תגובה מינימלית גם אחרי שנה. אצבעות/שפתיים: כמעט ללא תגובה - יש להיות כנים עם המטופל. הדפוס האופייני: perifollicular repigmentation (נקודות סביב זקיקים) שמתרחב ומתמזג. באזורים ללא שיער, הפיגמנטציה מתחילה מהקצוות (marginal repigmentation) ואיטית בהרבה.

שכיחות דיכאון: 10-35% (מול 5-10% באוכלוסייה). חרדה: 15-40%. הימנעות חברתית: 30-50%. DLQI ממוצע 5-12 (השפעה בינונית-חמורה). גורמים מחמירים: פנים, עור כהה (ניגוד בולט), נשים, גיל צעיר, תרבויות שבהן ויטיליגו נושא סטיגמה (דרום אסיה, מזרח תיכון). סטיגמה: בחלק מהתרבויות ויטיליגו מבולבל עם צרעת (leprosy) ונושא סטיגמה חברתית חמורה. הפנייה: פסיכולוג/פסיכיאטר אם DLQI מעל 10 או סימני דיכאון. קבוצות תמיכה ופורומים מקוונים יכולים לעזור.

פרוטוקולים מומלצים אחרי השגת פיגמנטציה: Ruxolitinib cream: מ-2x/יום ל-1x/יום ל-3-4 פעמים/שבוע ל-2x/שבוע. Tacrolimus: 2 פעמים/שבוע (proactive therapy). NB-UVB: 1-2 טיפולים/חודש כתחזוקה. סטרואיד טופיקלי: לא מומלץ לתחזוקה (אטרופיה). הפסקה פתאומית: סיכון גבוה להישנות. הפחתה הדרגתית: מפחיתה סיכון. משך תחזוקה: לא ידוע כמה זמן. לפחות 6-12 חודשים, ייתכן שלכל החיים כמו שנעשה בוויטיליגו עם tacrolimus.