פסוריאזיס 2026: מ-17 תרופות ביולוגיות לכדור אחד - איך לבחור טיפול
שילוב Lancet Seminar עם הנחיות EuroGuiDerm העדכניות

תאים דנדריטיים בעור מפרישים IL-23, שמפעיל תאי Th17.

תאי Th17 מייצרים IL-17A, IL-17F ו-IL-22 שגורמים לשגשוג יתר של תאי עור, יצירת כלי דם חדשים, ודלקת כרונית.

מעגל משוב חיובי שומר על הדלקת: תאי עור פגועים מפרישים כימוקינים שמגייסים עוד תאים דנדריטיים.

זו הסיבה שחסימת IL-23 בלבד יכולה להשתיק את כל המפל, ולכן מעכבי IL-23 מראים תגובות ארוכות גם אחרי הפסקת טיפול.

IL-17A ו-IL-17F הם בני משפחה שעובדים על אותו רצפטור, אבל עם הבדלים חשובים.

IL-17F מבוטא פי 30 יותר מ-IL-17A בעור פסוריאטי, ותורם בעיקר להפעלת נויטרופילים ולשמירה על דלקת כרונית.

bimekizumab (Bimzelx) חוסם את שניהם ביחד. במחקרים head-to-head הוא הראה שיעורי ניקוי מלא (PASI 100) גבוהים יותר מ-secukinumab, שחוסם רק IL-17A.

זה מעלה את השאלה האם חסימה כפולה היא הדבר הבא.

• TYK2 הוא חבר במשפחת JAK שמעביר אותות מ-IL-23, IL-12 ואינטרפרון מסוג 1

•מה שמיוחד ב-deucravacitinib הוא שהוא נקשר לדומיין הרגולטורי (pseudokinase domain) ולא לאתר הקטליטי

•זה נותן סלקטיביות גבוהה מאוד ל-TYK2 בלי לפגוע ב-JAK1/JAK2/JAK3

•בפועל זה אומר פרופיל בטיחות טוב הרבה יותר ממעכבי JAK אחרים, בלי הדאגות מזיהומים, תרומבוזה או ממאירות שמלוות את tofacitinib

הקונצנזוס הבינלאומי IPC (International Psoriasis Council) מסווג ל-3 רמות:

•mild (קל): PASI עד 5, BSA עד 5%, DLQI עד 5

•moderate (בינוני): PASI 5-10, BSA 5-10%, DLQI 5-10

•severe (חמור): כל ערך מעל 10

אבל יש חריגים חשובים שמעלים את הדרגה אוטומטית ל-moderate-to-severe, גם אם הציון הכמותי נמוך:

•מעורבות גניטליה

•כפות ידיים ורגליים

•ציפורניים

•קרקפת נרחבת

•פגיעה משמעותית באיכות חיים

• הנחיות EuroGuiDerm ממליצות: ב-mild - להתחיל טופיקלי (סטרואידים, ויטמין D, או שילוב)

•אם אחרי 8-16 שבועות אין תגובה מספקת או שהמטופל מתקשה להתמיד, יש לשקול מעבר לסיסטמי

•ב-moderate-to-severe - אפשר להתחיל ישר סיסטמי

•ההנחיות החדשות שמות דגש על העדפת המטופל: מטופל שמעדיף כדורים על זריקות צריך לדעת שיש אפשרויות פומיות חדשות מעבר למתוטרקסט

• ההנחיות עודכנו. בעבר PASI 75 היה הסטנדרט. היום PASI 90 הוא היעד האופטימלי, ו-PASI 100 (ניקוי מלא) הוא ריאלי עם התרופות הביולוגיות החדשות

•EuroGuiDerm מגדירים: בדיקה ראשונה אחרי 16 שבועות (induction). אם לא הגענו ל-PASI 75 או PASI מוחלט מתחת ל-5 - יש לשקול החלפה. אם הגענו לאזור הביניים - שיקול משותף עם המטופל

•הדגש הוא על DLQI לא פחות מאשר על PASI: אפילו עם PASI נמוך, DLQI מעל 5 הוא סיבה לשקול שדרוג

tapinarof (VTAMA) הוא agonist של Aryl Hydrocarbon Receptor (AhR), קולטן תוך-תאי שמווסת תגובות חיסוניות ותפקוד מחסום העור.

הוא מפחית ציטוקינים דלקתיים (IL-17, IL-22) ובמקביל מחזק את המחסום העורי דרך ויסות חלבוני tight junction.

במחקרי PSOARING הראה שיפור משמעותי עם פרופיל בטיחות נוח.

יתרון מרכזי: אין אטרופיה עורית, אין טכיפילקסיס, ומתאים לשימוש ארוך טווח גם באזורים רגישים.

חיסרון: פוליקוליטיס (דלקת זקיקי שיער) ב-20% מהמטופלים.

roflumilast (ZORYVE) הוא מעכב PDE4 (phosphodiesterase 4) שמעלה cAMP תוך-תאי ומדכא ציטוקינים דלקתיים כמו TNF-alpha, IL-17 ו-IL-23.

הפורמולציה בקצף (foam) מאפשרת כיסוי שטחים גדולים בנוחות, כולל קרקפת.

במחקר DERMIS, 40% מהמטופלים הגיעו לניקוי כמעט מלא (IGA 0/1, כלומר עור נקי או כמעט נקי) אחרי 8 שבועות בלבד.

ללא סטרואיד, ללא אטרופיה, מתאים לשימוש ממושך.

יעיל במיוחד באזורים intertriginous (קפלי עור) ובגניטליה.

סטרואידים טופיקליים נשארים בקו ראשון להתלקחות חדה כי הם הכי מהירים. השילוב calcipotriol/betamethasone (Daivobet/Enstilar) עדיין הסטנדרט.

אבל לתחזוקה ארוכת טווח, tapinarof ו-roflumilast עדיפים: אין סיכון לאטרופיה, אין טכיפילקסיס, ואפשר למרוח על הפנים, קפלים וגניטליה.

Coal tar חזר קצת למוקד עם פורמולציות חדשות, אבל ב-EuroGuiDerm הוא ממוקם נמוך.

פוטותרפיה (NB-UVB) נשארת אפשרות מצוינת ל-moderate שלא רוצים סיסטמי.

שלושה שחקנים בקבוצה:

•guselkumab (Tremfya) - זריקה כל 8 שבועות

•risankizumab (Skyrizi) - זריקה כל 12 שבועות

•tildrakizumab (Ilumetri) - זריקה כל 12 שבועות

היעילות מרשימה: risankizumab הגיע לכמעט ניקוי מלא (שיפור של 90% ומעלה, PASI 90) ב-72% מהמטופלים אחרי 16 שבועות. guselkumab הראה תוצאות דומות עם PASI 90 ב-73%.

הישרדות על התרופה (drug survival) ברגיסטרים אירופיים מראה שמעכבי IL-23 מובילים: 85-90% מהמטופלים נשארים על הטיפול אחרי שנתיים.

יתרונות ייחודיים: מתן מרוחרח (כל 2-3 חודשים), פרופיל בטיחות מצוין, ואפשרות של תגובה מתמשכת גם אחרי הפסקה.

ארבעה שחקנים בקבוצה:

•secukinumab (Cosentyx) - חוסם IL-17A

•ixekizumab (Taltz) - חוסם IL-17A. הכי מהיר בקבוצה, שיפור משמעותי כבר אחרי שבועיים

•brodalumab (Kynthera) - חוסם את רצפטור IL-17 כולו

•bimekizumab (Bimzelx) - חוסם IL-17A ו-IL-17F ביחד, ומראה את שיעורי הניקוי המלא (PASI 100) הגבוהים ביותר

כל הקבוצה מצטיינת במיוחד בארתריטיס פסוריאטית (כפול אינדיקציה) ובמחלת ציפורניים.

חיסרון: קנדידיאזיס (בעיקר אוראלית) ב-5-10% מהמטופלים, ומתן תכוף יותר מ-IL-23.

ארבע ביולוגיות מהדור הראשון:

•adalimumab (Humira)

•etanercept (Enbrel)

•infliximab (Remicade)

•certolizumab (Cimzia) - מאושר בהריון כי לא חוצה שליה

היעילות נמוכה מהדור החדש: שיפור של 90% ומעלה (PASI 90) ב-40-50% בלבד, לעומת 70-80% עם מעכבי IL-23 ו-IL-17. במחקרי head-to-head הם מפסידים לכל התרופות הביולוגיות החדשות.

אז למה הם עדיין רלוונטיים?

•נתוני בטיחות לעשרים שנה ויותר

•ביוסימילרים זולים זמינים

•certolizumab מאושר בהריון

EuroGuiDerm ממקמים אותם כקו שני-שלישי, אלא אם יש אינדיקציה נוספת כמו מחלת קרוהן שבה adalimumab עדיין קו ראשון.

מחקרי ההשוואה הישירה מראים תמונה ברורה:

•BE VIVID: bimekizumab עדיף על ustekinumab. PASI 90 ב-85% לעומת 50%

•IMMerge: risankizumab עדיף על secukinumab. PASI 90 ב-74% לעומת 66% אחרי 52 שבועות

•ECLIPSE: guselkumab עדיף על secukinumab. PASI 90 ב-84% לעומת 70% אחרי 48 שבועות

הישרדות על התרופה (drug survival) מרגיסטרים אירופיים (BIOBADADERM, PsoBest):

•מעכבי IL-23: 85-90% נשארים על הטיפול אחרי שנתיים

•מעכבי IL-17: כ-75%

•מעכבי TNF: כ-55-65%

העלות: ביוסימילרים של adalimumab הוזילו את הקטגוריה, אבל IL-23 ו-IL-17 עדיין יקרים.

דאוקרבציטיניב (deucravacitinib, שם מסחרי SOTYKTU) הוא המעכב הסלקטיבי הראשון של TYK2 שמאושר לפסוריאזיס.

במחקרי POETYK (PSO-1, PSO-2), כמעט 55% מהמטופלים הגיעו לשיפור משמעותי (PASI 75, שיפור של 75% ומעלה) אחרי 16 שבועות.

להשוואה, apremilast הגיע ל-35% בלבד, ופלצבו ל-9%.

הנקודה הקריטית: בשונה ממעכבי JAK רחבים (כמו tofacitinib), deucravacitinib לא הראה עלייה בזיהומים הרפטיים, אירועים תרומבואמבוליים או ממאירויות. אין צורך במעקב מעבדתי שגרתי, וה-FDA לא חייב אזהרת קופסה שחורה (black box warning).

חיסרון: פחות יעיל מתרופות ביולוגיות חדשות.

icotrokinra (לשעבר JNJ-2113) הוא פפטיד ציקלי פומי שנקשר ישירות לתת-יחידת p19 של רצפטור IL-23. זה אותו מנגנון של guselkumab ו-risankizumab, אבל בכדור.

במחקרי שלב 2b, 79% מהמטופלים במינון הגבוה הגיעו ל-PASI 75 אחרי 16 שבועות. תוצאות שמתקרבות לתרופות ביולוגיות.

אם יאושר, הוא ישנה לחלוטין את שיקולי הבחירה: מטופלים שמעדיפים כדור על זריקה יוכלו לקבל את אותה יעילות.

מחקרי פאזה 3 בעיצומם.

zasocitinib (TAK-279) הוא מעכב TYK2 שנקשר לאתר הקטליטי (לא אלוסטרי כמו deucravacitinib).

במחקרי שלב 2, התוצאות היו מרשימות: PASI 75 ב-67-75% מהמטופלים אחרי 12 שבועות בלבד. נמצא כעת בפאזה 3 לפסוריאזיס ולמחלות דלקתיות נוספות.

מולקולות נוספות בפיתוח כוללות מעכבי TYK2/JAK1 סלקטיביים שונים.

התמונה הגדולה: השוק הפומי הולך להתרחב מאוד בשנים הקרובות, ועם כל מולקולה חדשה הפער בין כדור לזריקה הולך ומצטמצם.

70% מחולי הפסוריאזיס מעורבים בקרקפת.

קו ראשון: שמפו או תמיסה עם clobetasol propionate, או שילוב calcipotriol/betamethasone gel.

לתחזוקה: roflumilast foam מצוין כי הוא לא שמנוני, לא מכתים, ואפשר להשתמש בו לאורך זמן.

לקרקפת חמורה: טיפולים ביולוגיים מקבוצת anti-IL-17 (ixekizumab, secukinumab) הראו תגובות מהירות ומשמעותיות בפסוריאזיס של קרקפת.

EuroGuiDerm ממליצים על scalp-specific PASI כמדד מעקב.

40-60% מחולי פסוריאזיס יחוו מעורבות גניטלית לפחות פעם אחת. ההשפעה על איכות חיים ותפקוד מיני עצומה, אבל מטופלים רבים לא מדווחים.

קו ראשון:

•tacrolimus 0.1% או pimecrolimus, שאין להם סיכון לאטרופיה

•סטרואידים חלשים-בינוניים לתקופות קצרות

•tapinarof ו-roflumilast מתאימים כי אין בהם סיכון לאטרופיה

תרופות ביולוגיות: guselkumab ו-risankizumab הראו תגובות מצוינות בפסוריאזיס גניטלי במחקרים ייעודיים.

הדגש: לשאול כל מטופל אקטיבית.

50% מחולי פסוריאזיס יפתחו מעורבות ציפורניים, והיא מנבא חזק לארתריטיס פסוריאטית. ביטויים: pitting (נקבוביות), onycholysis (היפרדות ציפורן), תת-ציפורן hyperkeratosis ו-oil drop sign (כתם שמן).

טופיקלי:

•סטרואידים חזקים מתחת לציפורן, calcipotriol, tacrolimus

•הזרקות תוך-ציפורן של triamcinolone אפשריות אבל כואבות

תרופות ביולוגיות: ixekizumab הכי חזק ב-NAPSI improvement (מדד חומרת ציפורניים), עם שיפור של 70-80% אחרי 52 שבועות. secukinumab ו-bimekizumab גם טובים.

חשוב: ציפורניים מגיבות לאט. צריך להתריע למטופלים שיראו תוצאות רק אחרי 6-9 חודשים.

פסוריאזיס palmoplantar פוגע ב-5% מהמטופלים בלבד, אבל גורם לפגיעה פונקציונלית חמורה: סדקים, כאב בהליכה, וקושי בשימוש בידיים.

טופיקלי:

•סטרואידים חזקים (clobetasol) תחת חבישה סגורה

•calcipotriol

•PUVA מקומי (כפות) יעיל

סיסטמי: acitretin (רטינואיד פומי) עדיין נחשב יעיל במיוחד בפסוריאזיס pustular palmoplantar.

תרופות ביולוגיות: התוצאות משתנות, ומחקרים ייעודיים מעטים. guselkumab הראה תוצאות מעודדות ב-VOYAGE 2 בתת-קבוצה של palmoplantar.

spesolimab (אנטי-IL-36R) מאושר לגוסטולר פוסטולר.

guselkumab (Tremfya) אושר לפסוריאזיס בילדים מגיל 6 ומעלה, בהתבסס על מחקר PRIMUS.

התוצאות מרשימות: PASI 90 הושג ב-85% מהילדים אחרי 16 שבועות, תוצאות שעולות על מבוגרים. פרופיל בטיחות דומה למבוגרים ללא אותות חדשים.

ביולוגיות נוספות שמאושרות בילדים:

•secukinumab - מגיל 6

•adalimumab - מגיל 4 בכמה מדינות

•ustekinumab - מגיל 6 ב-EMA

•ixekizumab - מגיל 6, נמצא בשלבי אישור

הגישה הישנה הייתה שמרנית: טופיקליים ואולי מתוטרקסט.

ראיות מצטברות מראות שטיפול מוקדם בתרופות ביולוגיות בילדים יכול למנוע את ההשלכות ארוכות הטווח:

•השמנה ותסמונת מטבולית

•דיכאון וחרדה

•סטיגמה חברתית

ההשפעה על ילד שהולך לבית ספר עם פלאקים בולטים היא עצומה ומתועדת.

EuroGuiDerm ממליצים לשקול ביולוגי מוקדם כשיש פגיעה משמעותית באיכות חיים, מעורבות אזורים רגישים, או כישלון טופיקלי.

נתוני בטיחות מצטברים ממחקרים ומרגיסטרים:

•secukinumab - מעקב של 5 שנים בילדים ללא אותות חדשים

•adalimumab - הניסיון הכי ארוך בפדיאטרי

•guselkumab - נתוני בטיחות מצוינים ממחקר PRIMUS

נקודות חשובות:

•חיסונים חיים (כמו MMR ו-varicella) צריך להשלים לפני התחלת ביולוגי, או לוודא שהושלמו

•יש לעקוב אחרי גדילה והתפתחות

•שחפת סמויה (TB latent) צריך לשלול לפני התחלה

מתוטרקסט נשאר אופציה סבירה כקו ראשון סיסטמי בילדים שלא מתאימים או לא רוצים ביולוגי.