פסוריאזיס 2025: מ-17 ביולוגיות לכדור אחד - איך לבחור טיפול
שילוב Lancet Seminar עם הנחיות EuroGuiDerm העדכניות

תאים דנדריטיים בעור מפרישים IL-23, שמפעיל תאי Th17. אלה מייצרים IL-17A, IL-17F ו-IL-22 שגורמים להיפרפרוליפרציה של קרטינוציטים, ניאואנגיוגנזה ודלקת כרונית. מעגל משוב חיובי שומר על הדלקת: קרטינוציטים פגועים מפרישים כימוקינים שמגייסים עוד תאי דנדריטיים. זו הסיבה שחסימת IL-23 בלבד יכולה להשתיק את כל המפל, ולכן מעכבי IL-23 מראים תגובות ארוכות גם אחרי הפסקת טיפול.

IL-17A ו-IL-17F הם בני משפחה שעובדים על אותו רצפטור אבל עם הבדלים חשובים. IL-17F מבוטא פי 30 יותר מ-IL-17A בעור פסוריאטי, ותורם בעיקר להפעלת נויטרופילים ולשמירה על דלקת כרונית. bimekizumab חוסם את שניהם ביחד, ובמחקרים head-to-head הראה PASI 100 גבוה יותר מ-secukinumab (שחוסם רק IL-17A). זה מעלה את השאלה האם חסימה כפולה היא הדבר הבא.

TYK2 הוא חבר במשפחת JAK שמעביר אותות מ-IL-23, IL-12 ואינטרפרון מסוג 1. מה שמיוחד ב-deucravacitinib הוא שהוא נקשר לדומיין הרגולטורי (pseudokinase domain) ולא לאתר הקטליטי. זה נותן סלקטיביות גבוהה מאוד ל-TYK2 בלי לפגוע ב-JAK1/JAK2/JAK3. בפועל זה אומר פרופיל בטיחות טוב הרבה יותר ממעכבי JAK אחרים, בלי הדאגות מזיהומים, תרומבוזה או ממאירות שמלוות את tofacitinib.

הקונצנזוס הבינלאומי IPC (International Psoriasis Council) מסווג ל-3 רמות. mild: PASI עד 5, BSA עד 5%, DLQI עד 5. moderate: PASI 5-10, BSA 5-10%, DLQI 5-10. severe: כל ערך מעל 10. אבל יש חריגים חשובים: מעורבות גניטליה, כפות ידיים ורגליים, ציפורניים, קרקפת נרחבת, או פגיעה משמעותית באיכות חיים מעלים את הדרגה אוטומטית ל-moderate-to-severe, גם אם הציון הכמותי נמוך.

הנחיות EuroGuiDerm ממליצות: ב-mild - להתחיל טופיקלי (סטרואידים, ויטמין D, או שילוב). אם אחרי 8-16 שבועות אין תגובה מספקת או שהמטופל מתקשה להתמיד, יש לשקול מעבר לסיסטמי. ב-moderate-to-severe - אפשר להתחיל ישר סיסטמי. ההנחיות החדשות שמות דגש על העדפת המטופל: מטופל שמעדיף כדורים על זריקות צריך לדעת שיש אפשרויות פומיות חדשות מעבר למתוטרקסט.

ההנחיות עודכנו. בעבר PASI 75 היה הסטנדרט. היום PASI 90 הוא היעד האופטימלי, ו-PASI 100 (ניקוי מלא) הוא ריאלי עם הביולוגיות החדשות. EuroGuiDerm מגדירים: בדיקה ראשונה אחרי 16 שבועות (induction). אם לא הגענו ל-PASI 75 או PASI מוחלט מתחת ל-5 - יש לשקול החלפה. אם הגענו לאזור הביניים - שיקול משותף עם המטופל. הדגש הוא על DLQI לא פחות מאשר על PASI: אפילו עם PASI נמוך, DLQI מעל 5 הוא סיבה לשקול שדרוג.

tapinarof (VTAMA) הוא agonist של Aryl Hydrocarbon Receptor (AhR), קולטן תוך-תאי שמווסת תגובות חיסוניות ותפקוד מחסום העור. הוא מפחית ציטוקינים דלקתיים (IL-17, IL-22) ובמקביל מחזק את המחסום העורי דרך ויסות חלבוני tight junction. במחקרי PSOARING הראה שיפור משמעותי עם פרופיל בטיחות נוח. יתרון מרכזי: אין אטרופיה עורית, אין טכיפילקסיס, מתאים לשימוש ארוך טווח גם באזורים רגישים. חיסרון: פוליקוליטיס (דלקת זקיקי שיער) ב-20% מהמטופלים.

roflumilast (ZORYVE) הוא מעכב PDE4 (phosphodiesterase 4) שמעלה cAMP תוך-תאי ומדכא ציטוקינים דלקתיים כמו TNF-alpha, IL-17 ו-IL-23. הפורמולציה בקצף (foam) מאפשרת כיסוי שטחים גדולים בנוחות, כולל קרקפת. במחקר DERMIS הראה IGA 0/1 ב-40% מהמטופלים אחרי 8 שבועות. ללא סטרואיד, ללא אטרופיה, מתאים לשימוש ממושך. יעיל במיוחד באזורים intertriginous (קפלי עור) ובגניטליה.

סטרואידים טופיקליים נשארים בקו ראשון להתלקחות חדה כי הם הכי מהירים. calcipotriol/betamethasone (Daivobet/Enstilar) עדיין הסטנדרט. אבל לתחזוקה ארוכת טווח, tapinarof ו-roflumilast עדיפים כי אין סיכון לאטרופיה, אין טכיפילקסיס, ואפשר למרוח על הפנים, קפלים וגניטליה. Coal tar חזר קצת למוקד עם פורמולציות חדשות, אבל ב-EuroGuiDerm הוא ממוקם נמוך. פוטותרפיה (NB-UVB) נשארת אפשרות מצוינת ל-moderate שלא רוצים סיסטמי.

שלושה שחקנים: guselkumab (Tremfya, כל 8 שבועות), risankizumab (Skyrizi, כל 12 שבועות), tildrakizumab (Ilumetri, כל 12 שבועות). risankizumab הראה PASI 90 ב-72% אחרי 16 שבועות (IMMvent, IMMhance). guselkumab הראה PASI 90 ב-73% (VOYAGE 1). drug survival ברגיסטרים אירופיים מראה שמעכבי IL-23 מובילים: 85-90% מהמטופלים נשארים על הטיפול אחרי שנתיים. יתרון ייחודי: מתן מרוחרח (כל 2-3 חודשים), פרופיל בטיחות מצוין, ואפשרות של תגובה מתמשכת גם אחרי הפסקה.

ארבעה שחקנים: secukinumab (Cosentyx), ixekizumab (Taltz), brodalumab (Kynthera) ו-bimekizumab (Bimzelx). bimekizumab חוסם IL-17A ו-IL-17F ביחד ומראה את שיעורי ה-PASI 100 הגבוהים ביותר (BE VIVID, BE RADIANT). ixekizumab הכי מהיר: שיפור משמעותי כבר אחרי שבועיים. כל הקבוצה מצטיינת במיוחד בארתריטיס פסוריאטית (כפול אינדיקציה) ובמחלת ציפורניים. חיסרון: קנדידיאזיס (בעיקר אוראלית) ב-5-10%, ומאולצים למתן תכוף יותר מ-IL-23.

adalimumab (Humira), etanercept (Enbrel), infliximab (Remicade), certolizumab (Cimzia). ביולוגיות הדור הראשון: PASI 90 ב-40-50% בלבד, לעומת 70-80% עם IL-23/IL-17. אבל יש להם נתוני בטיחות לעשרים שנה ויותר, ביוסימילרים זולים זמינים, ו-certolizumab מאושר בהריון (לא חוצה שליה). במחקרי head-to-head הם מפסידים לכל הביולוגיות החדשות. EuroGuiDerm ממקמים אותם כקו שני-שלישי, אלא אם יש אינדיקציה נוספת כמו מחלת קרוהן שבה adalimumab עדיין קו ראשון.

BE VIVID: bimekizumab עדיף על ustekinumab ב-PASI 90 (85% לעומת 50%). IMMerge: risankizumab עדיף על secukinumab ב-PASI 90 אחרי 52 שבועות (74% לעומת 66%). ECLIPSE: guselkumab עדיף על secukinumab ב-PASI 90 אחרי 48 שבועות (84% לעומת 70%). ברגיסטרי drug survival (BIOBADADERM, PsoBest): מעכבי IL-23 מראים שיעורי המשכיות של 85-90% אחרי שנתיים, IL-17 כ-75%, TNF כ-55-65%. עלות: ביוסימילרים של adalimumab הוזילו את הקטגוריה, אבל IL-23 ו-IL-17 עדיין יקרים.

deucravacitinib (SOTYKTU) הוא המעכב הסלקטיבי הראשון של TYK2 שמאושר לפסוריאזיס. במחקרי POETYK (PSO-1, PSO-2) הראה PASI 75 ב-53-58% אחרי 16 שבועות, לעומת 35% עם apremilast ו-9% עם פלצבו. הנקודה הקריטית: בשונה ממעכבי JAK רחבים (כמו tofacitinib), deucravacitinib לא הראה עלייה בזיהומים הרפטיים, אירועים תרומבואמבוליים או ממאירויות. ללא צורך במעקב מעבדתי שגרתי. ה-FDA לא חייב black box warning. חיסרון: פחות יעיל מביולוגיות חדשות.

icotrokinra (לשעבר JNJ-2113) הוא פפטיד ציקלי פומי שנקשר ישירות לתת-יחידת p19 של רצפטור IL-23. זה אותו מנגנון של guselkumab ו-risankizumab, אבל בכדור. במחקרי שלב 2b הראה PASI 75 ב-79% במינון הגבוה אחרי 16 שבועות, תוצאות שמתקרבות לביולוגיות. אם יאושר, הוא ישנה לחלוטין את שיקולי הבחירה: מטופלים שמעדיפים כדור על זריקה יוכלו לקבל את אותה יעילות. מחקרי פאזה 3 בעיצומם.

zasocitinib (TAK-279) הוא מעכב TYK2 שנקשר לאתר הקטליטי (לא אלוסטרי כמו deucravacitinib). במחקרי שלב 2 הראה PASI 75 ב-67-75% אחרי 12 שבועות, תוצאות מרשימות למדי. נמצא בפאזה 3 לפסוריאזיס ולמחלות דלקתיות נוספות. מולקולות נוספות בפיתוח כוללות מעכבי TYK2/JAK1 סלקטיביים שונים. השוק הפומי הולך להתרחב מאוד בשנים הקרובות, ועם כל מולקולה חדשה הפער בין כדור לזריקה הולך ומצטמצם.

70% מחולי הפסוריאזיס מעורבים בקרקפת. קו ראשון: שמפו או תמיסה עם clobetasol propionate, או שילוב calcipotriol/betamethasone gel. לתחזוקה: roflumilast foam מצוין כי הוא לא שמנוני, לא מכתים, ואפשר להשתמש בו לאורך זמן. לקרקפת חמורה: טיפולים ביולוגיים מקבוצת anti-IL-17 (ixekizumab, secukinumab) הראו תגובות מהירות ומשמעותיות בפסוריאזיס של קרקפת. EuroGuiDerm ממליצים על scalp-specific PASI כמדד מעקב.

40-60% מחולי פסוריאזיס יחוו מעורבות גניטלית לפחות פעם אחת. ההשפעה על איכות חיים ותפקוד מיני עצומה, אבל מטופלים רבים לא מדווחים. קו ראשון: tacrolimus 0.1% או pimecrolimus, שאין להם סיכון לאטרופיה. סטרואידים חלשים-בינוניים לתקופות קצרות. tapinarof ו-roflumilast מתאימים מכיוון שאין בהם סיכון לאטרופיה. ביולוגיות: guselkumab ו-risankizumab הראו תגובות מצוינות בפסוריאזיס גניטלי במחקרים ייעודיים. הדגש: לשאול כל מטופל אקטיבית.

50% מחולי פסוריאזיס יפתחו מעורבות ציפורניים, והיא מנבא חזק לארתריטיס פסוריאטית. pitting, onycholysis, תת-ציפורן hyperkeratosis ו-oil drop sign. טופיקלי: סטרואידים חזקים מתחת לציפורן, calcipotriol, tacrolimus. הזרקות תוך-ציפורן של triamcinolone אפשריות אבל כואבות. ביולוגיות: ixekizumab הכי חזק ב-NAPSI improvement (מדד חומרת ציפורניים), עם שיפור של 70-80% אחרי 52 שבועות. secukinumab ו-bimekizumab גם טובים. חשוב: ציפורניים מגיבות לאט, צריך להתריע למטופלים שיראו תוצאות רק אחרי 6-9 חודשים.

פסוריאזיס palmoplantar פוגע ב-5% מהמטופלים אבל גורם לפגיעה פונקציונלית חמורה: סדקים, כאב בהליכה, קושי בשימוש בידיים. טופיקלי: סטרואידים חזקים (clobetasol) תחת חבישה סגורה, calcipotriol. PUVA מקומי (כפות) יעיל. סיסטמי: acitretin (רטינואיד פומי) עדיין נחשב יעיל במיוחד בפסוריאזיס pustular palmoplantar. ביולוגיות: התוצאות משתנות, ומחקרים ייעודיים מעטים. guselkumab הראה תוצאות מעודדות ב-VOYAGE 2 בתת-קבוצה של palmoplantar. spesolimab (אנטי-IL-36R) מאושר לגוסטולר פוסטולר.

guselkumab (Tremfya) אושר לפסוריאזיס בילדים מגיל 6 ומעלה, בהתבסס על מחקר PRIMUS. PASI 90 הושג ב-85% מהילדים אחרי 16 שבועות, תוצאות שעולות על מבוגרים. מינון מותאם משקל. פרופיל בטיחות דומה למבוגרים ללא אותות חדשים. secukinumab כבר מאושר מגיל 6 ו-adalimumab מגיל 4 בכמה מדינות. ustekinumab מאושר מגיל 6 ב-EMA. ixekizumab מגיל 6 נמצא בשלבי אישור.

הגישה הישנה הייתה שמרנית: טופיקליים ואולי מתוטרקסט. היום יש שינוי תפיסתי. ראיות מצטברות מראות שטיפול מוקדם בביולוגיות בילדים יכול למנוע את ההשלכות ארוכות הטווח: השמנה, תסמונת מטבולית, דיכאון וחרדה, סטיגמה חברתית. ההשפעה על ילד שהולך לבית ספר עם פלאקים בולטים היא עצומה ומתועדת. EuroGuiDerm ממליצים לשקול ביולוגי מוקדם כשיש פגיעה משמעותית באיכות חיים, מעורבות אזורים רגישים, או כישלון טופיקלי.

נתוני בטיחות מצטברים ממחקרים ומרגיסטרים: secukinumab עם מעקב של 5 שנים בילדים ללא אותות חדשים. adalimumab עם ניסיון הכי ארוך בפדיאטרי. guselkumab עם נתוני בטיחות מצוינים ממחקר PRIMUS. נקודות חשובות: חיסונים חיים (כמו MMR ו-varicella) צריך להשלים לפני התחלת ביולוגי, או לוודא שהושלמו. יש לעקוב אחרי גדילה והתפתחות. שחפת סמויה (TB latent) צריך לשלול לפני התחלה. מתוטרקסט נשאר אופציה סבירה כקו ראשון סיסטמי בילדים שלא מתאימים או לא רוצים ביולוגי.