מלנומה 2025: מהנבוס החשוד ועד לריפוי באימונותרפיה - מה השתנה ולמה זה חשוב
סקירה מקיפה של מלנומה עורית: אפידמיולוגיה, דרמוסקופיה, staging, ניתוח, אימונותרפיה ניאו-אדג'ובנטית ואדג'ובנטית, מחלה מתקדמת, ומעקב

התוכנית "חכם בשמש" שהחלה בשנות ה-90 חוללה מפנה. 91% מהמקרים מאובחנים בשלב מוקדם (לעומת 70-75% במדינות אחרות). שיעור ההישרדות ל-5 שנים בישראל הוא 88-89%. שיעור התמותה ממלנומה ירד בעקביות בעשור האחרון, גם אצל גברים וגם אצל נשים. 5 מקרים חדשים ביום, 17 מקרי מוות בחודש.

פוטוטיפ I-II מעלה את הסיכון פי 2-3. מעל 100 נבוסים מעלה סיכון פי 7. היסטוריה משפחתית עם קרוב מדרגה ראשונה מכפילה את הסיכון. שימוש במיטות שיזוף מעלה את הסיכון ב-75% כשמתחילים לפני גיל 35. דיכוי חיסוני (מושתלי איברים) מעלה סיכון פי 3-8.

BRAF V600E היא המוטציה השכיחה ביותר (40-60%), ומהווה מטרה טיפולית ישירה. NRAS מוטציה ב-15-20%. NF1 ב-10-15%. Triple wild type ב-15-20%. עומס מוטציות (Tumor Mutational Burden, TMB) גבוה במלנומה עורית (מנזק UV) מסביר את התגובה הטובה לאימונותרפיה. מלנומה של הריריות ו-acral melanoma נושאות פחות מוטציות UV ומגיבות פחות טוב לאימונותרפיה.

A (אסימטריה), B (גבולות לא סדירים), C (מעל 2 צבעים), D (קוטר מעל 6 מ"מ), E (שינוי). הבעיה: nodular melanoma יכול להופיע כנגע סימטרי, קטן מ-6 מ"מ, עם גבולות חדים ובצבע אחיד - ולפספס את כל הקריטריונים. לכן הוסיפו "EFG" לנודולרי: Elevated, Firm, Growing. רגישות ABCDE לבד: 65-80%.

רשת אטיפית, Blue-white veil (מבנה כחלחל-לבן שמעיד על מלנין עמוק + פיברוזיס), Regression structures, נקודות וגלובולות לא סדירים, אזור חסר מבנה אקסצנטרי, Pseudopods (בליטות בקצה הנגע שמעידות על גדילה רדיאלית), ודפוס כלי דם אטיפי. 3 סימנים ומעלה מעלים משמעותית את הסיכוי למלנומה.

במטופל עם הרבה נבוסים, רוב הנגעים דומים זה לזה ("חתימה" אישית). נגע שחורג מהדפוס האישי - גם אם נראה "שפיר" בפני עצמו - מחשיד. מעקב דיגיטלי עם צילום כל הגוף (Total Body Photography) ומעקב דרמוסקופי סדרתי מזהה שינויים של 10-15% בשטח שהעין לא תופסת. מומלץ במיוחד למטופלים עם מעל 50-100 נבוסים.

T1a (פחות מ-0.8 מ"מ, ללא ulceration) - 99% הישרדות ל-5 שנים, SLNB בדרך כלל לא נדרש. T1b (0.8-1.0 מ"מ או ulceration) - 95%, שוקלים SLNB. T2-T4 - SLNB מומלץ. Mitotic rate לא בקריטריוני AJCC 8 אבל קצב גבוה (מעל 2/מ"מ²) מעלה שלב פרוגנוסטי ומשפיע על החלטה לגבי SLNB ב-T1.

מיקרוגרורות (SLNB חיובי, לא נראה קלינית) - שלב IIIA, הישרדות 5 שנים 93%. מקרוגרורות (נראה קלינית או בהדמיה) - שלב IIIB-IIID, הישרדות 32-83% בהתאם למספר הבלוטות ולנוכחות ulceration. In-transit metastases (גרורות בדרך בין הגידול הראשוני לבלוטות) מסווגות כ-N1c ומעלות את השלב ל-IIIB לפחות.

M1a - עור, רקמה רכה, בלוטות מרוחקות. M1b - ריאה. M1c - איברים ויסצרליים (לא CNS). M1d - מוח. כל קטגוריה מחולקת ל-(0) LDH תקין ו-(1) LDH מוגבר. LDH מוגבר מחמיר את הפרוגנוזה בכל שלב. למשל: M1a(0) - חציון הישרדות 20+ חודשים, M1d(1) - חציון הישרדות 6 חודשים. אימונותרפיה שילובית שיפרה את התוצאות גם ב-M1d.

מחקרי Thomas (2004) ו-Gillgren (2011) הראו שמרווח 2 ס"מ לעומת 4 ס"מ לא שיפר הישרדות במלנומה מעל 2 מ"מ. מחקר MelMarT הראה שמרווח 1 ס"מ לא נחות מ-2 ס"מ ב-Breslow 1-2 מ"מ. בלנטיגו מליגנה של הפנים, מרווחים מותאמים עם controlled margins (Mohs או staged excision) מומלצים כי ההתפשטות התת-קלינית יכולה להיות רחבה.

מומלץ בהחלט: Breslow מעל 0.8 מ"מ, כל T2-T4. שוקלים: T1a עם גורמי סיכון (mitotic rate גבוה, Clark level IV-V, גיל צעיר, lymphovascular invasion). לא מומלץ: in situ, מטופלים מבוגרים מאוד עם comorbidities שהתוצאה לא תשנה את הטיפול. חשוב: SLNB צריך להתבצע לפני כריתה רחבה, כי כריתה משנה את הניקוז הלימפתי.

MSLT-II (1,934 מטופלים): הישרדות ספציפית למלנומה ב-3 שנים 86% עם CLND מול 86% עם מעקב (HR 1.03). לימפאדמה: 24% עם CLND מול 6% ללא. DeCOG-SLT (490 מטופלים): הישרדות ב-5 שנים 72.3% CLND מול 71.6% מעקב. כיום: מעקב US כל 4-6 חודשים + טיפול סיסטמי אדג'ובנטי בהתאם לשלב. CLND שמור למקרים עם עומס גידולי גבוה (deposits מעל 1 מ"מ או extracapsular extension).

KEYNOTE-716 כלל 976 מטופלים עם שלב IIB/IIC שעברו כריתה מלאה. Pembrolizumab 200 מ"ג כל 3 שבועות לשנה מול פלצבו. Distant metastasis-free survival: HR 0.64. הבעיה: עדיין אין נתוני הישרדות כוללת (OS) מובהקים. 17% הפסיקו טיפול בגלל תופעות לוואי. השאלה הפתוחה: האם מטופל שהיה מגיב לאימונותרפיה במחלה מתקדמת "מפסיד" משהו על ידי קבלת טיפול מוקדם?

423 מטופלים עם שלב III כריתי עם מקרוגרורות. ניאו-אדג'ובנט: 2 מחזורי ipi(1mg/kg)+nivo(3mg/kg) לפני ניתוח, ואז אדג'ובנט רק למי שלא הגיע ל-mPR. אדג'ובנט: ניתוח ואז 12 מחזורי nivo. EFS 12 חודשים: 83.7% מול 57.2%. pCR: 59%. מי שהגיע ל-pCR/mPR לא קיבל טיפול נוסף ובכל זאת הראה תוצאות מצוינות. ההנחיות האירופיות 2024 כבר ממליצות על גישה זו.

תופעות שכיחות: colitis (12%), hepatitis (10%), thyroiditis (10-15%), hypophysitis (5-8%), pneumonitis (3%), דרמטיטיס (15-20%, רוב מדרגה 1-2). ניהול: סטרואידים במינון גבוה למדרגה 3-4, אימונוסופרסיה (infliximab ל-colitis, mycophenolate ל-hepatitis) במקרים עמידים. חשוב: תופעות אנדוקריניות (thyroiditis, hypophysitis) דורשות טיפול הורמונלי חלופי לכל החיים. יש עדויות שמטופלים שמפתחים תופעות חיסוניות מגיבים טוב יותר לטיפול.

945 מטופלים, מעקב 10 שנים. nivo+ipi: OS 49%, nivo: 42%, ipi: 23%. Median PFS עם שילוב: 11.5 חודשים. מי שהגיב ועדיין בחיים ב-3 שנים - רובם חיים גם ב-10 שנים, מה שמעיד על ריפוי. תופעות לוואי מדרגה 3-4: 59% עם שילוב, 23% עם nivo, 28% עם ipi. רוב תופעות הלוואי נפתרו, אבל חלק (אנדוקריניות) נותרו לצמיתות.

COMBI-d/v: dabrafenib+trametinib - 5 שנים OS 34%, PFS 19%. COLUMBUS: encorafenib+binimetinib - PFS 14.9 חודשים. היתרון: תגובה תוך ימים-שבועות (מול שבועות-חודשים באימונותרפיה). חיסרון: resistance ברוב המטופלים תוך 12-18 חודשים. שימוש מועדף: גרורות סימפטומטיות שדורשות הקלה מהירה, גרורות מוחיות סימפטומטיות, או כקו 2 אחרי כישלון אימונותרפיה. Rechallenge (חזרה ל-BRAF/MEK אחרי הפסקה) מראה תגובה ב-30-40% מהמקרים.

CheckMate 204: ipi+nivo בגרורות מוחיות אסימפטומטיות - 57% תגובה תוך-מוחית, 49% הישרדות ל-3 שנים. גרורות סימפטומטיות: תגובה 22%. ABC Trial: תוצאות דומות. גישה מומלצת: ipi+nivo כקו ראשון (ההנחיות האירופיות 2024). Stereotactic radiosurgery (SRS) משלים לנגעים קטנים (עד 3 ס"מ, עד 4-5 נגעים). Whole brain radiation הולך ומתחלף ב-SRS + אימונותרפיה.

שלב I-IIA: בדיקה גופנית כל 6 חודשים ל-5 שנים, שנתית עד שנה 10. ללא הדמיה שגרתית. שלב IIB-IIC: בדיקה כל 3-6 חודשים, הדמיה כל 6 חודשים ל-3 שנים. שלב III: בדיקה + הדמיה כל 3 חודשים ב-2 שנים, ואז כל 6 חודשים. MRI מוח כל 6-12 חודשים. שלב IV כריתי: כמו III, עם MRI מוח כל 6 חודשים. בכל השלבים: בדיקת עור מלאה שנתית כי הסיכון למלנומה שנייה הוא 4-8%.

S100B: רגישות 70-80%, סגוליות 90%+. מוגבל לגידולים גדולים/מפושטים. נפוץ באירופה כחלק מפרוטוקול המעקב. LDH: סמן פרוגנוסטי (חלק מ-AJCC staging) אבל לא רגיש כמדד סקירה. עלייה ב-LDH מסווגת כל M stage כ-(1). Circulating tumor DNA (ctDNA): סמן חדש ומבטיח, שמראה יכולת לזהות הישנות לפני הדמיה. עדיין מחקרי, לא בפרוטוקולים שגרתיים.

בדיקה עצמית: כל חודש, כל הגוף, כולל קרקפת ובין אצבעות רגליים. סימני אזהרה: נגע חדש שגדל, נגע שמשתנה, פצע שלא מחלים, בלוטה חדשה שנגעה. הגנת UV: SPF 30+, חולצה, כובע, הימנעות מ-10:00-16:00 (בישראל!). הסיכון למלנומה שנייה: 4-8% לכל החיים. סיכון למשפחה: הפנייה לייעוץ גנטי אם 2+ מקרים במשפחה מדרגה ראשונה.