HPV 2026: מקונדילומה ועד סרטן - אבחון מוקדם, טיפול וחיסון
סקירה מקיפה של HPV אנוגניטלי: הנגיף, קונדילומות, טיפולים, נגעים טרום ממאירים, SCC אנוגניטלי, חיסון Gardasil 9, ומעקב ומניעה

Low-risk (6, 11): קונדילומות, פפילומות. אין צורך בביופסיה בנגע טיפוסי. טיפול: הסרה/imiquimod. אין סיכון ממאיר. Gardasil מונע.

High-risk (16, 18, 31, 33, 45, 52, 58): דיספלזיה וסרטן. כל נגע חשוד לביופסיה. p16 חיובי באימונוהיסטוכימיה. מעקב ארוך טווח.

Co-infection: אפשרי ושכיח. מטופל יכול לסבול גם מקונדילומות (low-risk) וגם מ-HSIL (high-risk) בו זמנית.

HPV typing: PCR ל-HPV DNA. שימושי בסקרינינג צוואר רחם. פחות שימושי בנגעי עור (לא משנה ניהול).

הנקודה החשובה: קונדילומות לא הופכות לסרטן. אבל מטופל עם קונדילומות עשוי להיות נגוע גם ב-HPV high-risk.

E6 + p53: E6 של HPV high-risk נקשר ל-p53 דרך E6AP (ubiquitin ligase) ומפנה אותו לפירוק ב-proteasome. p53 הוא 'guardian of the genome' שעוצר תאים עם DNA פגום.

E7 + Rb: E7 נקשר ל-Rb ומשחרר E2F. E2F מפעיל גנים של מחזור תא ודוחף את התא לחלוקה. Rb הוא הבלם של מחזור התא.

התוצאה: חלוקת תאים ללא בקרה + אי-יציבות גנומית + הצטברות מוטציות = סרטן.

לוח זמנים: מהדבקה ראשונית ועד סרטן פולשני: 10-20 שנה בממוצע. זה החלון שמאפשר סקרינינג וטיפול בנגעים טרום ממאירים.

E6/E7 של low-risk HPV: נקשרים ל-p53/Rb בזיקה נמוכה בהרבה. לכן אין טרנספורמציה ממארת.

דרך הדבקה ראשית: מגע עור-לעור ישיר, בעיקר מגע מיני (vaginal, anal, oral). קונדום מפחית הדבקה ב-70% אבל לא מונע לחלוטין (אזורים לא מכוסים).

הדבקה אנכית: אם לבת לידה (נדיר). יכולה לגרום ל-RRP (Recurrent Respiratory Papillomatosis) אצל התינוק.

Fomites: שנוי במחלוקת. הוירוס יציב על משטחים אבל ההדבקה הקלינית דרך חפצים לא הוכחה בוודאות.

Latency: הוירוס יכול להישאר סמוי בתאי הבסיס במשך חודשים עד שנים ללא נגעים קליניים. מערכת החיסון מדכאת אותו אבל לא תמיד מחסלת.

Clearance: 90% מההדבקות מתפנות תוך 1-2 שנים. גורמי סיכון ל-persistence: דיכוי חיסוני (HIV), עישון, co-infection עם סוגים מרובים, HPV 16.

חיסון: מונע הדבקה חדשה אבל לא מטפל בהדבקה קיימת.

דפוס קלאסי: papillomatosis עם projections מאורכים. בקצה כל projection כלי דם אחד (dotted) או כלי דם מעוקל (looped).

דפוס frog spawn: נקודות אדומות מסודרות על רקע לבן. נראה בקונדילומות שטוחות.

Mosaic pattern: רשת של כלי דם. פחות ספציפי.

White structureless areas: לאחר מריחת חומצה אצטית 5%. הלבנה (acetowhitening) מעידה על נוכחות HPV.

מתי ביופסיה ולא דרמוסקופיה: נגע לא טיפוסי, פיגמנטי, חד-צדדי, לא מגיב לטיפול, חשד ל-Bowenoid papulosis, מטופל מדוכא חיסון.

הערה: Pearly penile papules בדרמוסקופיה נראים כ-cobblestone/grape-like pattern ללא כלי דם. זה מאפשר הרגעה ללא ביופסיה.

Condylomata lata: שטוחות (לא פפילומטוזיות), רטובות, אפורות-לבנות. מופיעות באזורים לחים (פריאנלי, וולווה). סיפיליס שניוני.

מה לעשות: RPR/VDRL + FTA-ABS בכל חשד. סיפיליס שניוני הוא זיהום מערכתי שדורש טיפול דחוף (penicillin G benzathine).

Molluscum contagiosum: פפולות כיפתיות 2-5 מ"מ, umbilicated. מועבר מגע מיני במבוגרים. דרמוסקופיה: polylobular white-yellow structures. טיפול: curettage, cryotherapy.

Bowenoid papulosis: פפולות חומות-אדמדמות שטוחות. HPV 16. היסטולוגיה = Bowen (full-thickness dysplasia). בצעירים יכול לעשות רגרסיה. במבוגרים מעל 40: סיכון גבוה יותר להתקדמות.

Fordyce spots: בלוטות חלב אקטופיות (נורמלי). פפולות קטנות צהבהבות על שפתיים או עורלה.

Seborrheic keratosis: בגיל מבוגר, יכול להופיע באזור גניטלי. דרמוסקופיה: comedo-like openings, brain-like pattern.

ביופסיה לא נדרשת: קונדילומות טיפוסיות (פפילומטוזיות, בצבע בשר, מרובות, צעירים) עם דרמוסקופיה תואמת.

ביופסיה נדרשת: נגע פיגמנטי (שלילת melanoma), נגע חד-צדדי או בודד לא טיפוסי, נגע שלא מגיב ל-2-3 סבבי טיפול, חשד ל-Bowenoid papulosis (פפולות חומות שטוחות), מטופל מדוכא חיסון (סיכון מוגבר לדיספלזיה).

נגע גדול (מעל 5 ס"מ): חשד ל-Buschke-Lowenstein (giant condyloma / verrucous carcinoma). ביופסיה עמוקה חובה.

טכניקה: shave biopsy או punch 3-4 מ"מ. לשלוח להיסטופתולוגיה + p16 אם חשד ל-HPV high-risk.

היסטופתולוגיה של קונדילומה: papillomatosis, acanthosis, koilocytosis (תאים עם הילה סביב הגרעין). Koilocytes הם הסימן ההיסטולוגי של HPV.

Imiquimod 5% (Aldara): פועל דרך חיסון (TLR7 agonist). מגייס תאי T לתקוף HPV. לכן תגובה איטית (8-16 שבועות) אבל שיעור הישנות נמוך יותר (13-19%).

מריחה: 3 פעמים בשבוע לפני שינה. לשטוף בבוקר. 16 שבועות מקסימום. תופעות: אדמומיות, שחיקה, גרד (צפוי! סימן לתגובה חיסונית).

Imiquimod 3.75% (Zyclara): מריחה יומית, 8 שבועות. פחות גירוי.

Podophyllotoxin 0.5%: אנטי-מיטוטי. עוצר חלוקת תאים. תגובה מהירה (2-4 שבועות). 3 ימים on, 4 ימים off, עד 4 מחזורים.

תופעות podophyllotoxin: כאב, שחיקה, גירוי. אסור בהריון (טרטוגני). אסור בנגעים גדולים (ספיגה מערכתית).

בחירת טיפול: נגעים מעטים + מטופל אמין = podophyllotoxin (מהיר). נגעים מרובים + הישנות = imiquimod (פחות הישנות).

Cryotherapy (חנקן נוזלי, -196 מעלות): 2 מחזורי הקפאה-הפשרה. הקפאה 10-20 שניות. הילה של 1-2 מ"מ סביב הנגע.

טיפולים חוזרים: כל 2-3 שבועות עד clearance.

יעילות: 75-90% clearance. הישנות: 25-40%.

תופעות: כאב (נפוץ), שלפוחיות, היפו/היפרפיגמנטציה (במיוחד בעור כהה).

CO2 laser (10,600nm): אידוי מדויק של הנגע. יתרונות: דיוק, hemostasis, מתאים לנגעים אינטרא-אנליים ואינטרא-נרתיקיים.

חסרונות: עלות, דורש הרדמה, עשן (plume) מכיל DNA ויראלי (חובת מסכה + פילטר).

Electrocautery: חלופה ל-CO2 laser. זול יותר. פחות דיוק.

TCA 80-90%: פשוט, זול, בטוח בהריון. מריחה זהירה על הנגע. neutralize עם NaHCO3 אם התפשט.

Sinecatechins 15% (Veregen): תמצית תה ירוק. Patient-applied, 3 פעמים ביום, עד 16 שבועות. יעילות בינונית.

למה הישנות: הטיפול מסיר את הנגע הנראה אבל HPV נשאר במצב סמוי (latent) בתאי הבסיס של האפיתל מסביב. כשמערכת החיסון נחלשת, הוירוס מתחדש.

גורמי סיכון להישנות: דיכוי חיסוני (HIV, תרופות), עישון, נגעים מרובים בהתחלה, מחלה ארוכת שנים.

מה לעשות בהישנות: לחזור על אותו טיפול או לנסות טיפול אחר. imiquimod אחרי cryotherapy (או להיפך) = גישה נפוצה.

טיפול תחזוקתי: אין פרוטוקול מוכח. חלק מהמומחים ממליצים imiquimod פעם בשבוע למשך 3-6 חודשים אחרי clearance.

הפסקת טיפול: אם אין הישנות למשך 6-12 חודשים, רוב המטופלים לא יחוו הישנות נוספת.

המסר למטופל: הישנות לא אומרת הדבקה מחדש. זה אותו וירוס שעדיין קיים. סבלנות ומעקב.

uVIN (HPV-associated): פלאקים או פפולות מולטיפוקליים בוולווה. גרד כרוני. p16+. טיפול: כריתה מקומית (שוליים צרים), imiquimod 5% (3/שבוע, 16 שבועות, תגובה ב-50-80%), CO2 laser.

dVIN: נדיר יותר אבל מסוכן יותר. נגע בודד, על רקע lichen sclerosus. p53 מוטנט, p16 שלילי. טיפול: כריתה רחבה (שוליים נקיים חיוניים). מעקב צמוד.

AIN LSIL: רוב הולך ספונטנית (60%). מעקב עם HRA כל 6-12 חודשים.

AIN HSIL: טיפול אקטיבי. הסרה (electrocautery, infrared coagulation, CO2 laser). מחקר ANCHOR הראה שטיפול HSIL ב-HIV+ מפחית סיכון ל-SCC אנלי ב-57%.

מעקב אחרי טיפול VIN/AIN: כל 6 חודשים ל-2 שנים, ואז שנתי. הישנות שכיחה.

Bowen Disease אנוגניטלי: פלאק אריתמטוזי עם קשקשים, מוגדר היטב, גדל לאט. באזור הפריאנלי או הוולווה. HPV 16 בעיקר.

היסטולוגיה: full-thickness epidermal dysplasia. ממברנת הבסיס שלמה (= in situ, לא פולשני).

טיפול Bowen: 5-FU 5% קרם (פעמיים ביום, 4-8 שבועות), imiquimod 5% (5/שבוע, 6-16 שבועות), cryotherapy, PDT, כריתה.

Erythroplasia of Queyrat: גלנס/prepuce. פלאק אדום-קטיפתי מבריק. מתחלף בקלות עם balanoposthitis, psoriasis, lichen planus.

סיכון ל-SCC פולשני: 5-10% אם לא מטופל.

טיפול: 5-FU, imiquimod, PDT (שימור אנטומי), Mohs (אם חשד לפלישה).

מילת מפתח: כל פלאק אדום מתמשך על הגלנס דורש ביופסיה.

Buschke-Lowenstein: HPV 6/11. גידול ענק (5-20+ ס"מ) פפילומטוזי. חדירה מקומית לרקמות עמוקות (שריר, fascia). לא גרורות.

היסטולוגיה: verrucous carcinoma. היטב מובחן, pushing borders.

טיפול: כריתה כירורגית רחבה. שוליים שליליים חיוניים. הישנות: 50%+. הקרנות שנויות במחלוקת (חשש מטרנספורמציה אנפלסטית).

Bowenoid papulosis: HPV 16. פפולות חומות-אדמדמות שטוחות, 2-4 מ"מ, מולטיפוקליות. שכיח בגיל 20-40.

היסטולוגיה: זהה ל-Bowen (full-thickness dysplasia). אבל ההתנהגות קלינית שפירה יותר בצעירים. רגרסיה ספונטנית אפשרית.

טיפול: cryotherapy, 5-FU, imiquimod, כריתה. מעקב צמוד.

דגל אדום: Bowenoid papulosis במבוגרים מעל 40 או מדוכאי חיסון = סיכון גבוה יותר להתקדמות ל-SCC פולשני.

קליניקה: נגע אקזופיטי, כיבי, או שטוח על הגלנס (60%), עורלה (30%), או shaft (10%). דימום, הפרשה מסריחה, phimosis.

גורמי סיכון: חוסר מילה (3x), phimosis כרוני, HPV 16, lichen sclerosus, עישון, טיפול PUVA.

Staging: T1: מוגבל לאפיתל. T2: פולשני ל-corpora spongiosum. T3: ל-corpora cavernosa. T4: מבנים שכנים.

טיפול: T1 (גלנס): מוז (שימור גלנס), glansectomy, laser. T1 (עורלה): circumcision עם שוליים. T2+: partial/total penectomy.

Mohs: יעילות 97%+ ב-T1. שימור אנטומי מקסימלי. שוליים היסטולוגיים מלאים.

Lymph nodes: inguinal sentinel node biopsy אם T1b ומעלה. Palpable nodes = FNA + imaging.

SCC וולווה HPV-associated: נשים צעירות. רקע: uVIN. p16 חיובי. פרוגנוזה טובה יותר.

SCC וולווה non-HPV: נשים מבוגרות. רקע: lichen sclerosus, dVIN. p53 מוטנט. פרוגנוזה פחות טובה.

טיפול: כריתה מקומית רחבה (radical local excision) עם שוליים של 1-2 ס"מ. Sentinel lymph node biopsy אם פלישה מעל 1 מ"מ.

Reconstruction: flaps מקומיים. פגיעה פסיכוסקסואלית משמעותית, לתת מקום לדיון ותמיכה.

SCC פריאנלי (perianal): להבדיל מ-SCC אנלי (תוך-תעלה). פריאנלי = עור, לכן טיפול כירורגי (כריתה רחבה / Mohs). אנלי (canal) = chemoradiation (Nigro protocol).

SCC אנלי: 5-FU + mitomycin C + 54 Gy הקרנות. תגובה מלאה ב-80-90%. APR (abdominoperineal resection) רק לכישלון.

למה Mohs: באזור האנוגניטלי, כל מילימטר של רקמה חשוב. כריתה רחבה מדי גורמת לפגיעה תפקודית ופסיכולוגית. Mohs מאפשר שוליים מינימליים עם ודאות היסטולוגית של 100%.

אינדיקציות: SCC in situ (Bowen/Erythroplasia) שלא מגיב לטיפול טופיקלי, SCC T1 של הגלנס או העורלה, SCC של הוולווה כשרוצים שימור רקמה, SCC פריאנלי.

טכניקה: slow Mohs (paraffin-embedded sections) עדיף על frozen sections באזור גניטלי (דיוק היסטולוגי). תוצאות מוכנות תוך 24-48 שעות.

Cure rate: 97-99% ל-SCC in situ, 95%+ ל-SCC T1.

התוויות נגד ל-Mohs: T2+ (פלישה עמוקה), lymph node involvement, SCC תוך-אנלי (canal).

שחזור: primary closure, flaps מקומיים, skin grafts. לעתים second intention healing.

גיל 9-14 (מומלץ): 2 מנות. מנה 1 ביום 0. מנה 2 אחרי 6-12 חודשים. התגובה החיסונית בגילאים אלה חזקה מספיק ל-2 מנות בלבד.

גיל 15-26: 3 מנות. מנה 1 ביום 0. מנה 2 בחודש 2. מנה 3 בחודש 6. אם סדרה הופסקה, לא צריך להתחיל מחדש.

גיל 27-45: FDA אישר. ACIP ממליץ shared clinical decision making (לא חיסון שגרתי). תועלת מופחתת כי רוב כבר נחשפו. אבל: מי שלא נחשף ייהנה.

מצבים מיוחדים: HIV+: 3 מנות בכל גיל. מדוכאי חיסון: 3 מנות. MSM: חיסון מומלץ בכל גיל עד 26 (סיכון גבוה ל-SCC אנלי).

הריון: לא לחסן (לא בגלל סיכון מוכח אלא בגלל חוסר נתונים). אם חוסנה בטעות: אין צורך בפעולה, להמשיך סדרה אחרי לידה.

הנקה: בטוח.

סל הבריאות: Gardasil 9 לבנים ובנות בגילאי 13-14 (כיתה ח'). ניתן בתחנות טיפת חלב או בית ספר.

Catch-up 15-26: לא בסל. עלות: כ-700-1,000 שקל לסדרה מלאה (3 מנות). חלק מקופות החולים מסבסדות (לבדוק עם הקופה).

מעל 26: אין סבסוד. שיקול קליני.

אוכלוסיות בסיכון שחשוב לחסן: MSM (סיכון גבוה ל-SCC אנלי), HIV+ (פינוי ויראלי מופחת), נשים עם היסטוריה של CIN, מטופלים לקראת דיכוי חיסוני.

הצלחה גלובלית: אוסטרליה (חיסון שגרתי מ-2007): ירידה של 77% בדיספלזיה צווארית בנשים צעירות. שבדיה: ירידה של 90% בסרטן צוואר רחם בנשים שחוסנו לפני גיל 17.

המסר: HPV vaccine הוא חיסון נגד סרטן. זה לא רק על יבלות.

תופעות שכיחות: כאב במקום ההזרקה (80%), אדמומיות (25%), חום קל (10%), כאב ראש (15%). סינקופה (עילפון) נדיר אבל מומלץ לשבת 15 דקות אחרי.

בטיחות ארוכת טווח: מעקב של 15+ שנה. אין עלייה בשכיחות מחלות אוטואימוניות, GBS, תרומבואמבוליזם, או אי-פוריות.

מחקרים גדולים: מחקר דני על 2 מיליון נשים: אין קשר ל-MS, דיאבטס סוג 1, או מחלות אוטואימוניות אחרות.

מיתוסים: 'החיסון מעודד פעילות מינית': מחקרי אוכלוסייה הפריכו. אין שינוי בהתנהגות מינית. 'לא צריך לגברים': HPV גורם ל-SCC פין, SCC אנלי, SCC אורופרינגיאלי. גברים צריכים הגנה באותה מידה.

HPV vaccine ו-SCC אורופרינגיאלי: HPV 16 אחראי ל-70% ממקרי SCC אורופרינגיאלי. מחקרים מראים ש-Gardasil יעיל גם במניעת HPV oral.

PAP אנלי: dacron swab לתעלה האנלית, סיבוב 360 מעלות. שליחה לציטולוגיה.

תוצאות ופעולה: NILM: חזרה לסקרינינג שגרתי. ASC-US: HPV triage (אם HPV+: HRA). LSIL: HRA. HSIL/ASC-H: HRA דחוף.

HRA: רופא מאומן מבצע anoscopy עם הגדלה (colposcope). מריחת חומצה אצטית + Lugol iodine. ביופסיה ממוקדת מאזורים acetowhite.

תדירות סקרינינג: HIV+: PAP אנלי שנתי (ללא תלות בספירת CD4). MSM HIV-: כל 2-3 שנים. נשים עם CIN/VIN: לשקול לפי גורמי סיכון.

EVIDENCE: מחקר ANCHOR (2022): טיפול HSIL ב-HIV+ הפחית סיכון ל-SCC אנלי ב-57%. זה ה-evidence הראשון שסקרינינג + טיפול מונע סרטן אנלי.

מגבלות: HRA דורש הכשרה ייעודית. מומחים מעטים. נגישות מוגבלת.

מסר 1: HPV שכיח מאוד. מעל 80% ייחשפו. זה לא סטיגמה. זו מציאות ביולוגית.

מסר 2: 90% מההדבקות מתפנות ספונטנית תוך 1-2 שנים. הגוף יודע להתמודד.

מסר 3: קונדום מפחית סיכון ב-70% אבל לא מונע לחלוטין. מגע עור-לעור באזורים לא מכוסים מספיק להדבקה.

מסר 4: חיסון Gardasil 9 הוא חיסון נגד סרטן. לחסן ילדים (בני ובנות) בגיל 13-14. Catch-up עד 26.

מסר 5: הישנות קונדילומות היא חלק מהמחלה, לא כישלון. סבלנות ומעקב.

מסר 6: הפסקת עישון משפרת clearance ויראלי.

מסר 7: לדווח לבני זוג. לא חובה חוקית בישראל אבל אתית כן.

מסר 8: מעקב רפואי חשוב. קונדילומות הן לא סרטן, אבל מטופל עם קונדילומות עשוי לסבול גם מ-HPV high-risk.

אחרי טיפול קונדילומות: בדיקה כל 3 חודשים בשנה הראשונה. אם אין הישנות: כל 6 חודשים בשנה השנייה. אם עדיין נקי: סיום מעקב.

אחרי טיפול VIN/AIN: בדיקה כל 6 חודשים ל-2 שנים, ואז שנתי ל-5 שנים. VIN דורש מעקב ארוך יותר (סיכון להישנות ולהתקדמות גם שנים אחרי טיפול).

אחרי טיפול SCC: follow-up אונקולוגי. כל 3 חודשים בשנתיים הראשונות, כל 6 חודשים בשנים 3-5, ואז שנתי.

HIV+ אחרי טיפול HSIL: HRA כל 6 חודשים.

נשים אחרי CIN/LEEP: המשך סקרינינג צוואר רחם לפחות 25 שנה (גם אם מעל 65!).

נקודה חשובה: HPV clearance לא אומר immunity. אפשר להידבק שוב באותו סוג (נדיר) או בסוג אחר. חיסון עדיין מומלץ גם אחרי מחלה.