תגובות עוריות לתרופות 2025: מזיהוי מהיר לטיפול נכון
סקירה מקיפה של תגובות עוריות לתרופות: סיווג תגובות, SJS/TEN ו-SCORTEN, DRESS וקריטריוני RegiSCAR, AGEP, תגובות עוריות לתרופות ביולוגיות ואימונותרפיה, ואלגוריתם ALDEN
Drug Eruptions 2025: From Rapid Recognition to Correct Management
🎯 בקצרה - על מה מדובר?
💡 מה חייבים לזכור מהמאמר הזה
📊 סיווג תגובות עוריות לתרופות - מקלות עד מסכנות חיים
הסיווג הקליני הפרקטי מבחין בין ארבעה דפוסים עיקריים: פריחה מורבילפורמית (morbilliform, דמוית חצבת) שהיא השכיחה ביותר (40-75% מהתגובות), אורטיקריה (סרפדת) ואנגיואדמה (בצקת רקמות עמוקה), פריחת תרופה קבועה (fixed drug eruption, נגע שחוזר באותו מקום), ותגובות של רגישות לאור (פוטוטוקסיות ופוטואלרגיות).
המפתח הקליני הוא ההבחנה בין תגובות שדורשות רק הפסקת תרופה וטיפול תומך לבין תגובות שדורשות אשפוז וטיפול אינטנסיבי. הדגלים האדומים: פגיעה בריריות, שלפוחיות, סימן ניקולסקי חיובי (העור מתקלף במגע עדין), חום גבוה, עודף אאוזינופילים בדם, או עלייה באנזימי כבד.
עיתוי: 4-14 ימים אחרי תחילת תרופה חדשה (אם זו חשיפה ראשונה). 1-3 ימים אם זו חשיפה חוזרת.
התרופות השכיחות: אמינופניצילינים (אמפיצילין, אמוקסיצילין), סולפונאמידים, צפלוספורינים, אלופורינול, תרופות נוגדות דלקת לא סטרואידיות (NSAIDs, קיצור של Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs).
טיפול: הפסקת התרופה. סטרואידים טופיקליים ואנטיהיסטמינים לגרד. חולפת תוך 7-14 ימים.
מתי לדאוג: אם מופיעים שלפוחיות, כאב עורי, פגיעה בריריות, חום מעל 38.5, עודף אאוזינופילים, או עליית אנזימי כבד. אלו סימנים שהתגובה מתפתחת ל-SJS/TEN או ל-DRESS, ודורשים פעולה מיידית.
נגע בודד או מספר נגעים שחוזרים בדיוק באותו מקום עם כל חשיפה חוזרת לתרופה. מתחיל ככתם אדמדם-סגול ומשאיר כהייה (היפרפיגמנטציה).
אזורים אופייניים: שפתיים, איברי מין, ידיים. לעתים עם שלפוחיות.
תרופות: טרימתופרים-סולפמתוקסזול (TMP-SMX), תרופות נוגדות דלקת (NSAIDs), טטרציקלינים, פסאודואפדרין.
צורה חמורה: פריחה קבועה בולוזית מוכללת, שעלולה לחקות TEN.
רעילות לאור (פוטוטוקסיות, Non-immune):
כמו כוויית שמש מוגברת. אדמומיות, בצקת, ולעתים שלפוחיות באזורים חשופים לשמש. זו תגובה שתלויה בריכוז ובכמות קרינה, וכל אחד עלול לפתח אותה.
תרופות: דוקסיציקלין, וריקונאזול, NSAIDs, הידרוכלורותיאזיד.
אלרגיה לאור (פוטואלרגיה, Immune-mediated):
תגובה אקזמטוטית באזורים חשופים לשמש. פחות שכיחה, דורשת חשיפה קודמת ליצירת רגישות.
גורמים: תרופות נוגדות דלקת טופיקליות (NSAIDs), מרכיבי קרמי הגנה מהשמש (כמו אוקסיבנזון), פרומתזין.
אורטיקריה (סרפדת) ואנפילקסיס (תגובה חיסונית מסוג IgE, סוג I). אנגיואדמה (בצקת עמוקה) ממעכבי ACE, לעתים מתעכבת.
1-5 ימים:
AGEP (פוסטולות סטריליות מפושטות). פריחה קבועה בחשיפה חוזרת.
4-14 ימים:
פריחה מורבילפורמית (השכיחה ביותר). SJS/TEN (שיא בשבוע השני, טווח 1-3 שבועות).
2-8 שבועות:
DRESS (הזמן הארוך ביותר מבין כל התגובות). זמן חביון ממוצע: 3 שבועות לנוגדי פרכוס ארומטיים, 5-6 שבועות לאלופורינול.
שבועות עד חודשים:
פסאודופורפיריה מתרופות נוגדות דלקת (NSAIDs). לופוס מושרה תרופות (הידרלזין, פרוקאינאמיד).
חודשים עד שנים:
שינוי צבע עור מתרופות (מינוציקלין, אמיודרון). פריחה ליכנואידית מתרופות (זהב, תרופות נגד מלריה).
🔥 SJS/TEN - ממדד SCORTEN לטיפול אינטנסיבי
התמותה משמעותית: SJS 1-5%, overlap 10-30%, TEN 25-50%. מדד SCORTEN מנבא תמותה ומכוון את רמת הטיפול הנדרשת.
הטיפול מבוסס על הפסקת תרופה מיידית (הגורם היחיד שהוכח כמשפר תוצאות), טיפול תומך אינטנסיבי (רצוי ביחידת כוויות), וטיפול ספציפי שנותר שנוי במחלוקת.
מבין הטיפולים הספציפיים: ציקלוספורין (3-5 מיליגרם לקילוגרם ליום) הוא הטיפול עם הראיות הטובות ביותר כיום. אטנרספט (תרופה נוגדת TNF) הראה תוצאות מבטיחות. אימונוגלובולינים תוך-ורידיים (IVIG) שנויים במחלוקת. סטרואידים מערכתיים: ראיות סותרות.
גיל מעל 40 שנים.
דופק מעל 120 פעימות לדקה.
ממאירות פעילה (גידול סולידי או המטולוגי).
שטח עור מנותק (שכבר התקלף או ניתן להתקלפות) מעל 10% ביום הראשון.
אוריאה בדם מעל 10 ממול/ליטר (שזה 28 מיליגרם לדציליטר).
ביקרבונט מתחת ל-20.
גלוקוז מעל 14 ממול/ליטר (שזה 252 מיליגרם לדציליטר).
מה זה אומר בפרקטיקה: 0-1 נקודות, תמותה 3.2%. 2 נקודות, 12.1%. 3 נקודות, 35.3%. 4 נקודות, 58.3%. 5 ומעלה, מעל 90%.
למה לחשב שוב ביום 3: כי שטח העור המעורב עלול לעלות משמעותית בימים הראשונים, ולשנות את הציון ואת ההתנהלות.
ציון 3 ומעלה: חובה להפנות ליחידת כוויות או טיפול נמרץ.
טיפול תומך:
נוזלים: 0.7 מנוסחת פארקלנד (פחות מבכוויות, כי איבוד הנוזלים קטן יותר). חום: לשמור על חום חדר 28-32 מעלות. חבישות: לא דביקות (מפילקס, גזה עם פטרולטום). עיניים: טיפות סיכה, בדיקת עיניים יומית, שחרור הידבקויות (synechiae). פה: שטיפות וג'ל מקומי. כאב: מורפין תוך-ורידי.
טיפול ספציפי:
ציקלוספורין (3-5 מיליגרם לקילוגרם ליום, 10-14 ימים): הראיות הטובות ביותר כיום. מעכב תאי T ציטוטוקסיים. להתחיל מוקדם ככל האפשר.
אטנרספט (Etanercept, 50 מיליגרם תת-עורית, 1-2 מנות): תרופה נוגדת TNF, הראתה ירידה בתמותה במחקרים פתוחים.
אימונוגלובולינים תוך-ורידיים (IVIG, 0.5-1 גרם לקילוגרם, 3-4 ימים): שנוי במחלוקת. הרציונל היה חסימת מסלול Fas-FasL, אבל מטא-אנליזות לא תמכו ביעילות.
סטרואידים מערכתיים: ראיות סותרות. אם ניתנים, לתקופה קצרה ובמינון גבוה (pulse).
דלקת עיניים כרונית, הידבקויות (סינכיות), ריסים שצומחים פנימה (trichiasis), הידבקות עפעף ללחמית (symblepharon), ופגיעה בקרנית (keratopathy). עד כדי עיוורון. טיפול בשלב החריף: השתלת ממברנה אמניוטית. מעקב עיניים צמוד חובה.
סיבוכים ריריים:
בפה: יובש (xerostomia) והידבקויות. באיברי מין: היצרויות (stenosis), במיוחד בנשים. מעקב גינקולוגי חשוב.
סיבוכים עוריים:
כהייה או הבהרה של העור. צלקות (לעתים היפרטרופיות). שינויים בציפורניים. צמיחת שיער מחדש בדרך כלל תקינה.
פגיעה נפשית:
תגובת דחק פוסט-טראומטית (PTSD) ביותר מ-50% מהשורדים. דיכאון וחרדה. תמיכה פסיכולוגית חיונית.
מניעה:
בדיקת HLA לפני תרופות בסיכון: HLA-B*15:02 באסיאתיים לפני קרבמזפין (סיכון ל-SJS/TEN). HLA-B*58:01 לפני אלופורינול (סיכון ל-SJS/TEN ו-DRESS). כרטיס אזהרה ורישום אלרגיה בתיק הרפואי.
🔬 DRESS - מקריטריוני RegiSCAR לטיפול
מה שמייחד אותה: זמן חביון ארוך (2-8 שבועות), מה שמקשה לזהות את התרופה האחראית. מהלך ממושך (שבועות עד חודשים) גם אחרי הפסקת התרופה. והפעלה מחדש של וירוסי הרפס (HHV-6 ב-60-80% מהמקרים, וגם CMV ו-EBV).
הפגיעה בכבד היא הסיבוך המסכן חיים העיקרי, ומופיעה ב-50-80% מהמקרים. התמותה הכוללת 5-10%.
קריטריוני RegiSCAR מאפשרים אבחון שיטתי ותקני.
הטיפול: הפסקת תרופה וסטרואידים מערכתיים. ההורדה חייבת להיות איטית מאוד (3-6 חודשים) כי הורדה מהירה גורמת להתלקחות מחדש (flare) ב-30-40% מהמקרים.
חום מעל 38.5 מעלות: אם לא, נקודה שלילית. אם כן, ניטרלי.
בלוטות לימפה נפוחות (2 אתרים ומעלה, מעל 1 סנטימטר): אם כן, נקודה חיובית.
עודף אאוזינופילים בדם: מעל 700 לסנטימטר מעוקב נותן נקודה, מעל 1500 נותן שתיים. לחלופין, לימפוציטים לא טיפיים נותנים נקודה.
מעורבות עורית: מעל 50% משטח הגוף נותן נקודה. פריחה שנראית מתאימה ל-DRESS נותנת נקודה נוספת. ביופסיה מתאימה עוד נקודה.
מעורבות איברים פנימיים: כבד (אנזימים מעל פי 2), כליות, ריאות, לב, לבלב. איבר אחד נותן נקודה, שניים ומעלה שתי נקודות.
משך מהלך מעל 15 ימים: אם לא, נקודה שלילית.
שלילת גורמים אחרים (בדיקות נוגדנים, סרולוגיות): שלילה של 3 ומעלה נותנת נקודה.
פירוש: מתחת ל-2 לא DRESS. 2-3 אפשרי. 4-5 סביר. מעל 5 ודאי.
HHV-6: הנפוץ ביותר, מופיע ב-60-80% מהמקרים. נמצא חיובי בבדיקת PCR בדם. מופיע 2-3 שבועות אחרי תחילת הפריחה.
CMV (ציטומגלווירוס): שני בשכיחות. עלול לגרום לדלקת מעיים (קוליטיס) או דלקת כבד.
EBV ו-HHV-7: פחות שכיחים.
המשמעות: ההפעלה מחדש של וירוסים אלה היא חלק מהפתוגנזה של DRESS, לא הגורם הראשוני. התיאוריה: התרופה גורמת להפרעה בוויסות החיסוני, מה שמאפשר הפעלה מחדש של וירוסים שנמצאים בגוף בשלב רדום (לטנטי). הוירוסים מחמירים את הדלקת ומאריכים את המהלך.
משמעות מעשית:
מומלץ לבדוק PCR ל-HHV-6 ול-CMV. אם CMV מתעורר ויש פגיעה באיברים, ייתכן שצריך טיפול בגנציקלוביר (Ganciclovir). הפעלה מחדש של HHV-6 לרוב לא דורשת טיפול אנטי-ויראלי ספציפי.
לזהות את התרופה האחראית: לבדוק את כל התרופות שהתחילו 2-8 שבועות לפני הופעת התסמינים. לחשוב על אלופורינול, נוגדי פרכוס (קרבמזפין, פניטואין, למוטריגין), דפסון, ונקומיצין, מינוציקלין.
שלב 2: סטרואידים מערכתיים.
פרדניזון 0.5-1 מיליגרם לקילוגרם ליום (או מתילפרדניזולון תוך-ורידי במקרים חמורים). תגובה: שיפור קליני ומעבדתי תוך ימים.
שלב 3: הורדה הדרגתית מאוד.
הורדה של 5-10 מיליגרם כל שבוע-שבועיים. משך כולל: 3-6 חודשים. הורדה מהירה מדי גורמת להתלקחות מחדש (flare) ב-30-40% מהמקרים, עם החמרה של הפגיעה הכבדית.
מקרים שלא מגיבים:
מיקופנולט מופטיל (Mycophenolate mofetil) או ציקלוספורין.
מעקב ארוך טווח:
בדיקות כבד, כליות, ותפקוד בלוטת התריס. דלקת בלוטת תריס אוטואימונית מאוחרת (autoimmune thyroiditis) מתפתחת ב-10-20% מהמקרים, עד שנה אחרי DRESS. ספירת דם (עודף אאוזינופילים).
💥 AGEP - אבחון, תרופות אחראיות וניהול
זמן חביון קצר (1-5 ימים) הוא סימן ההיכר שמבדיל AGEP מ-DRESS (שלוקח שבועות) ומ-SJS/TEN (שלוקח 1-3 שבועות). חום ועלייה בספירת הלבנות שכיחים.
הטיפול פשוט: הפסקת התרופה האחראית. AGEP חולפת מעצמה תוך שבוע-שבועיים עם התקלפות שטחית אופיינית. סטרואידים טופיקליים להקלת תסמינים.
עיתוי: 1-5 ימים מתרופה חדשה (בעיקר אנטיביוטיקה).
פוסטולות: לא קשורות לזקיקי שיער, קטנות (מתחת ל-5 מילימטר), סטריליות.
רקע: אדמומיות מפושטת, בעיקר בקפלים ובגו.
חום: כן (38-40 מעלות), עלייה בלבנות עם דומיננטיות של נויטרופילים.
מהלך: חולפת תוך שבוע-שבועיים מהפסקת התרופה, עם התקלפות שטחית אופיינית בצורת צווארון.
ביופסיה: פוסטולות ספונגיפורמיות מתחת לשכבת הקרנית, בצקת בדרמיס, נויטרופילים.
פסוריאזיס פוסטולרי (von Zumbusch):
עיתוי: ללא קשר לתרופה (אם כי הפסקה פתאומית של סטרואידים מערכתיים יכולה לעורר).
היסטוריה אישית או משפחתית של פסוריאזיס.
מהלך: ממושך, מתגלגל בגלים.
ביופסיה: מיקרואבצסים של מונרו (Munro), עיבוי אפידרמיס.
למה ההבחנה חשובה: AGEP דורשת רק הפסקת תרופה. פסוריאזיס פוסטולרי דורש טיפול מערכתי.
אמינופניצילינים (אמוקסיצילין, אמפיצילין): הגורם השכיח ביותר.
מקרולידים (אזיתרומיצין): שכיח.
קווינולונים (ציפרופלוקסצין, לבופלוקסצין): שכיח.
סולפונאמידים (TMP-SMX, קיצור של Trimethoprim-Sulfamethoxazole).
הידרוקסיכלורוקווין: חשוב לזכור, כי התרופה נפוצה.
טרבינפין (Terbinafine): שימו לב שזמן החביון עלול להיות ארוך יותר מהרגיל (2-3 שבועות).
דילטיאזם.
צפלוספורינים.
גורמים לא-תרופתיים (נדירים): חשיפה לכספית, חומרי צביעה, עקיצות עכביש (דיווחים בודדים), וזיהומים ויראליים (אנטרווירוס, פרבווירוס B19).
נקודה מעשית לגבי בירור בדיעבד: בדיקת מגע (patch test) לתרופה החשודה יכולה להיות חיובית ב-AGEP (בניגוד ל-SJS/TEN שבו היא לרוב שלילית). הבדיקה בטוחה לביצוע 6-8 שבועות אחרי שהתגובה חלפה.
הפסקת התרופה האחראית: זה הצעד הקריטי היחיד. AGEP חולפת מעצמה.
סטרואידים טופיקליים: עוזרים להקלת גרד ודלקת. עוצמה בינונית.
עטיפות רטובות (wet wraps): במקרים נרחבים עם אי-נוחות.
תרופות מורידות חום: אם יש חום.
סטרואידים מערכתיים: בדרך כלל לא נדרשים. במקרים חמורים עם מעורבות מערכתית (נדיר, פחות מ-5%) אפשר מנה קצרה (pulse).
מהלך:
שיא: 24-48 שעות. חולפת: התקלפות שטחית תוך שבוע-שבועיים. תמותה: פחות מ-5%, ובדרך כלל ממחלת הרקע ולא מ-AGEP עצמה.
מעקב:
תיעוד התרופה האחראית ברישום אלרגיה וכרטיס אזהרה למטופל.
בדיקת מגע (patch test) אחרי 6-8 שבועות (מומלץ לאישור האבחנה).
הימנעות מהתרופה וממשפחתה הכימית.
פרוגנוזה: מעולה. אין סיבוכים ארוכי טווח.
💉 תרופות ביולוגיות ותגובות עוריות - פסוריאזיס פרדוקסלי ותגובות הזרקה
פסוריאזיס פרדוקסלי הוא הופעה חדשה של פסוריאזיס, או החמרה משמעותית, דווקא תחת טיפול בתרופות נוגדות TNF (כמו אינפליקסימאב, אדלימומאב, אטנרספט). זה קורה ב-2-5% מהמטופלים. המנגנון: התרופה חוסמת TNF, מה שגורם לעלייה מפצה בייצור אינטרפרון אלפא (IFN-alpha) מתאי דנדריטיים מסוג פלסמציטואידי, ואינטרפרון אלפא מניע דלקת פסוריאטית. לרוב מופיע בדפוס פוסטולרי או גוטטי (טיפות).
תגובות באזור ההזרקה שכיחות עם כל התרופות הביולוגיות אבל בדרך כלל קלות. תגובה דמוית מחלת סרום (serum sickness-like reaction) עלולה להופיע עם אינפליקסימאב (Infliximab), שהוא נוגדן כימרי (חלקית עכבר).
מאפיינים קליניים:
פוסטולרי: בכפות ידיים ורגליים (פוסטולוזיס פלמופלנטרית). זהו הדפוס השכיח ביותר.
גוטטי (טיפות): פפולות קטנות מפושטות.
פלאקים: פלאקים קלאסיים באזורים חדשים.
הפוך (inverse): בקפלים.
עיתוי: שבועות עד חודשים אחרי התחלת הטיפול.
טיפול:
אם קל: טיפול טופיקלי (סטרואידים, אנלוגים של ויטמין D) תוך המשך התרופה הביולוגית.
אם חמור: מעבר לתרופה ביולוגית ממעמד אחר. תרופות נוגדות IL-17 (סקוקינומאב, איקסקיזומאב) או נוגדות IL-23 (גוסלקומאב, ריסנקיזומאב). הפסוריאזיס הפרדוקסלי לא חוזר תחת תרופות ממעמדות אחרים.
הפסקת התרופה נוגדת TNF: רק אם חמור או לא מגיב.
שכיחות: 5-20% עם דופילומאב, אדלימומאב, סקוקינומאב. מראה: אדמומיות, בצקת, כאב, גרד. חולף תוך ימים. טיפול: קרח, סטרואיד טופיקלי. לרוב לא דורש הפסקת טיפול. עם דופילומאב: 17% חווים תגובות הזרקה, אבל השכיחות יורדת עם הזמן.
תגובות עירוי (Infusion Reactions):
אינפליקסימאב (Infliximab): הביולוגי עם הסיכון הגבוה ביותר, כי הוא נוגדן כימרי (חלקית עכבר) ומעורר יצירת נוגדנים נגד התרופה.
תגובה חריפה (תוך 1-2 שעות): סרפדת, קוצר נשימה, ירידת לחץ דם.
תגובה מאוחרת (1-14 ימים): דמוית מחלת סרום, עם חום, כאבי מפרקים, ופריחה.
טיפול מונע: טיפול מקדים באנטיהיסטמין, אצטמינופן, ולעתים סטרואיד. אם קל: להאט קצב העירוי. אם חמור: להפסיק ולטפל כמו באנפילקסיס.
נוגדנים נגד התרופה (ADA, קיצור של Anti-Drug Antibodies):
אינפליקסימאב: שכיחות גבוהה (10-50%). הוספת מתוטרקסט מפחיתה. אדלימומאב: 5-15%. תרופות הומניות/הומניזדיות (סקוקינומאב, אוסטקינומאב): שכיחות נמוכה.
פסוריאזיס פרדוקסלי (2-5%). לופוס מושרה תרופות (עם נוגדנים חיוביים). זיהומים: הפעלה מחדש של שחפת (TB), זיהומים פטרייתיים עמוקים.
תרופות נוגדות IL-17 (סקוקינומאב, איקסקיזומאב, בימקיזומאב):
קנדידה בעור וריריות (3-8%), במיוחד בימקיזומאב (שחוסם גם IL-17A וגם IL-17F). מחלת מעי דלקתית (IBD, קיצור של Inflammatory Bowel Disease) חדשה או החמרה.
תרופות נוגדות IL-23 (גוסלקומאב, ריסנקיזומאב, טילדרקיזומאב):
פרופיל בטיחותי מעולה. תגובות הזרקה קלות בלבד.
דופילומאב (נוגד IL-4R):
דלקת עיניים (קונגונקטיביטיס, 10-30%). דרמטיטיס ראש וצוואר הקשורה לדופילומאב (5-10%). התקרחות מוקדית (alopecia areata, דיווחים בודדים).
תרופות נוגדות IL-13 (טרלוקינומאב, לבריקיזומאב):
תגובות הזרקה. דלקת עיניים (פחות שכיחה מאשר בדופילומאב).
🧬 אימונותרפיה ותגובות עוריות חיסוניות - ויטיליגו ופמפיגואיד בולוזי
תגובות עוריות חיסוניות הן השכיחות ביותר מבין כל התופעות החיסוניות (30-40% מהמטופלים), אבל לרוב קלות (דרגה 1-2) ולא דורשות הפסקת טיפול.
ויטיליגו שמופיע תחת תרופות נוגדות PD-1 הוא סמן פרוגנוסטי חיובי: מעיד על תגובה חיסונית נגד מלנוציטים, ובעקיפין גם נגד תאי מלנומה. מטופלים שפיתחו ויטיליגו מראים הישרדות טובה יותר.
פמפיגואיד בולוזי (BP, קיצור של Bullous Pemphigoid) תחת מעכבי נקודת ביקורת הוא התגובה העורית החמורה השכיחה ביותר. דורש טיפול מדכא חיסון ולעתים הפסקת הטיפול האונקולוגי.
טיפול: סטרואידים טופיקליים, אנטיהיסטמינים. ממשיכים את מעכב נקודת הביקורת.
דרגה 2 (10-30% משטח הגוף, תסמינים מתונים):
טיפול: סטרואידים טופיקליים חזקים, אנטיהיסטמינים. לשקול ייעוץ דרמטולוגי. ממשיכים את מעכב נקודת הביקורת.
דרגה 3 (מעל 30% משטח הגוף, מגבילת תפקוד):
טיפול: סטרואידים מערכתיים (פרדניזון 0.5-1 מיליגרם לקילוגרם). לשקול השהיית מעכב נקודת הביקורת.
דרגה 4 (SJS/TEN, פמפיגואיד בולוזי חמור, אריתרודרמה):
טיפול: סטרואידים מערכתיים וטיפול ספציפי. הפסקת מעכב נקודת הביקורת.
סוגי התגובות העוריות השכיחות:
פריחה אדומה מפושטת (14-30%, השכיחה ביותר). גרד (10-20%, יכול להופיע ללא פריחה נראית). דרמטיטיס ליכנואידית (דמוית ליכן, 5-10%). ויטיליגו (5-10%, בחולי מלנומה). פמפיגואיד בולוזי (1-3%). דפוס פסוריאזיפורמי (2-5%).
שכיחות: 5-10% מחולי מלנומה תחת תרופות נוגדות PD-1. עיתוי: שבועות עד חודשים אחרי תחילת טיפול. מנגנון: תאי T ציטוטוקסיים שתוקפים מלנוציטים (אותו מנגנון שתוקף גם תאי מלנומה).
משמעות פרוגנוסטית:
מחקרים מראים הישרדות כוללת (OS, קיצור של Overall Survival) ושרידות ללא התקדמות (PFS, קיצור של Progression-Free Survival) טובים משמעותית בחולי מלנומה שפיתחו ויטיליגו. יחס הסיכון לתמותה (HR) הוא 0.35-0.45, כלומר ירידה של 55-65% בסיכון לתמותה. במילים פשוטות, חולה מלנומה שמפתח ויטיליגו תחת הטיפול, הסיכוי שלו לשרוד עולה פי שניים ויותר.
טיפול: בויטיליגו עצמו אין צורך לטפל, כי הוא סמן חיובי. אם המטופל רוצה, הגנה מהשמש. אין צורך בהפסקת מעכב נקודת הביקורת. הויטיליגו עשוי להשתפר חלקית אחרי הפסקת הטיפול, אבל לרוב נותר.
גם תגובות עוריות חיסוניות אחרות (לא רק ויטיליגו) קשורות להישרדות טובה יותר, אם כי ויטיליגו הוא הסמן החזק ביותר.
שלפוחיות מתוחות (tense bullae) על רקע אדום או על עור תקין. גרד עז (לעתים הסימן הראשון, לפני הופעת השלפוחיות). ברוב המקרים נוגדנים נגד BP180 (anti-NC16A) חיוביים, אבל נוגדנים נגד BP230 שליליים (בניגוד לפמפיגואיד בולוזי קלאסי). עיתוי: חודשים אחרי התחלת הטיפול (חציון 6 חודשים).
אבחון:
ביופסיה: שלפוחית מתחת לאפידרמיס עם אאוזינופילים. אימונופלואורסנציה ישירה (DIF): IgG ו-C3 בדפוס ליניארי באזור ממברנת הבסיס (BMZ). נוגדני BP180 בבדיקת ELISA: חיוביים ברוב המקרים.
טיפול:
דרגה 2 (מוגבל): סטרואידים טופיקליים חזקים (קלובטזול). ממשיכים את מעכב נקודת הביקורת.
דרגה 3 (נרחב): פרדניזון 0.5 מיליגרם לקילוגרם בתוספת דוקסיציקלין 200 מיליגרם ליום. לשקול השהיית מעכב נקודת הביקורת.
דרגה 4 (חמור): פרדניזון 1 מיליגרם לקילוגרם, ריטוקסימאב. הפסקת מעכב נקודת הביקורת.
שתי תרופות חדשות שמראות הבטחה בדיווחי מקרים: אומליזומאב ודופילומאב לפמפיגואיד בולוזי עמיד.
🛠️ כלי עזר - אלגוריתם ALDEN, ציר זמן וחשיפה חוזרת
אלגוריתם ALDEN (קיצור של Algorithm for Drug Causality in Epidermal Necrolysis) פותח ספציפית ל-SJS/TEN ומספק מערכת ניקוד מובנית שמעריכה עיתוי, חשיפה, נסיגה עם הפסקת התרופה, מוניטין התרופה כגורם ידוע, וגורמים חלופיים.
ציר הזמן הוא הכלי הפרקטי ביותר: רישום כל התרופות על ציר זמן מול הופעת הפריחה מצביע על התרופות החשודות ביותר.
חשיפה חוזרת (rechallenge): לרוב נמנעים, אבל לפעמים הכרחית כשאין חלופה. יש הבדל מהותי בין חשיפה חוזרת ב-AGEP (סיכון נמוך יחסית) לבין SJS/TEN או DRESS (אסור בהחלט).
עיתוי מתחילת התרופה עד הופעת התגובה: עיתוי מתאים (5-28 ימים לחשיפה ראשונה, 1-4 ימים לחוזרת) נותן 3 נקודות. עיתוי תואם 2 נקודות. עיתוי לא סביר (מעל 56 ימים) נקודה שלילית. תרופה שהתחילה אחרי הפריחה: מינוס 3 נקודות (לא יכולה להיות אחראית).
האם התרופה עדיין ניטלת ביום הפריחה: אם כן, ניטרלי. אם הופסקה מזמן: מינוס 3.
נסיגה עם הפסקת התרופה: לא רלוונטי ב-SJS/TEN כי המהלך ממושך.
מוניטין התרופה: ידועה כגורם שכיח ל-SJS/TEN נותן 2 נקודות. ידועה אבל לא שכיחה, 1. לא ידועה, מינוס 1.
חשיפה חוזרת: חיובית נותנת 4 נקודות. שלילית מינוס 2. לא הייתה, 0.
שלילת גורמים אחרים: אם כן, נקודה.
פירוש סופי: מתחת ל-0 לא סביר כלל. 0-1 לא סביר. 2-3 אפשרי. 4-5 סביר. 6 ומעלה סביר מאוד.
לסמן את תאריך הופעת הפריחה (יום 0).
לרשום כל תרופה שהמטופל נוטל: תאריך התחלה, מינון, תאריך הפסקה.
לסמן את חלון הזמן הרלוונטי לפי סוג התגובה: פריחה מורבילפורמית 4-14 ימים. SJS/TEN 7-21 ימים. DRESS 14-56 ימים. AGEP 1-5 ימים. פריחה קבועה (FDE) שעות-ימים בחשיפה חוזרת.
כללי אצבע פרקטיים:
התרופה שהתחילה בתוך חלון הזמן היא החשודה העיקרית.
אם כמה תרופות נופלות בחלון: מוניטין התרופה (האם ידועה כגורם?) הוא המכריע.
תרופה שניטלת שנים ללא שינוי: בדרך כלל לא האחראית. חריג חשוב: אלופורינול שגורם ל-DRESS גם אחרי שימוש ממושך.
דוגמה מעשית: מטופל עם פריחה מורבילפורמית. נוטל מטפורמין 3 שנים, אלופורינול 10 ימים, אצטמינופן שבוע. אלופורינול הוא החשוד העיקרי (חלון זמן מתאים בתוספת מוניטין גבוה).
SJS/TEN: תמותה בחשיפה חוזרת מעל 10%. אף פעם.
DRESS: חשיפה חוזרת עלולה לגרום לתגובה חמורה יותר ומהירה יותר.
אנפילקסיס: ללא פרוטוקול דה-סנסיטיזציה (desensitization) מתאים.
סיכון גבוה (להימנע):
פריחה מורבילפורמית חמורה. אנגיואדמה חמורה.
אפשרי בנסיבות מיוחדות:
AGEP: חשיפה חוזרת שלילית ב-30-40% מהמקרים (כלומר לא כל חולה AGEP באמת רגיש). בדיקת מגע חיובית ב-50% ומעלה. אפשר לשקול אם אין חלופה.
פריחה קבועה (FDE): חשיפה חוזרת מאשרת את האבחנה, אבל מומלץ להימנע כי הנגע גדל.
פריחה מורבילפורמית קלה: אם אין חלופה לתרופה, אפשר בדיקת פרובוקציה מבוקרת.
דה-סנסיטיזציה (desensitization) לתרופות הכרחיות:
רלוונטית לתרופות כמו אספירין, כימותרפיה, אנטיביוטיקה כשהתגובה הייתה מתווכת IgE (סרפדת/אנפילקסיס). פרוטוקול הדרגתי תחת ניטור. לא יעילה לתגובות מתווכות תאי T (SJS/TEN, DRESS).
שורה תחתונה
תגובות עוריות לתרופות דורשות זיהוי מהיר והבחנה בין קלות (פריחה מורבילפורמית, פריחה קבועה) לבין מסכנות חיים (SJS/TEN, DRESS, AGEP). מדד SCORTEN ב-SJS/TEN וקריטריוני RegiSCAR ב-DRESS מסייעים בהערכה שיטתית. ציקלוספורין הוא הטיפול הספציפי עם הראיות הטובות ביותר ב-SJS/TEN. ב-DRESS, סטרואידים מערכתיים עם הורדה איטית מאוד (3-6 חודשים) הם הסטנדרט. תרופות ביולוגיות ואימונותרפיה הוסיפו פרופיל חדש של תגובות: פסוריאזיס פרדוקסלי, תגובות עוריות חיסוניות (ויטיליגו כסמן חיובי), ופמפיגואיד בולוזי תחת מעכבי נקודת ביקורת.
פרמקוגנומיקה (בדיקות HLA) לפני מתן תרופות בסיכון (קרבמזפין, אלופורינול) עשויה למנוע מעל 50% מהתגובות החמורות. סמנים ביולוגיים חדשים (גרנוליזין, Fas ליגנד מסיס) עשויים לאפשר אבחון מוקדם יותר של SJS/TEN. טיפולים ממוקדים (נגד גרנוליזין, נגד Fas ליגנד) נמצאים בשלבי מחקר מוקדמים. וזיהוי אוטומטי של תגובות תרופתיות באמצעות בינה מלאכותית עשוי לשפר את הזיהוי המוקדם במיון.
📋 פרטי מקור ומחבר
מאת: ד"ר יהונתן קפלן
מומחה ברפואת עור ומין | מנתח מוהס (FACMS)
מבוסס על:
Drug Eruptions 2025: From Rapid Recognition to Correct Management
Roujeau JC, Stern RS, Mockenhaupt M, et al.
J Am Acad Dermatol, 2025
הערת עריכה: תוכן זה נכתב ונערך על ידי ד"ר יהונתן קפלן ומבוסס על המאמר המקורי.
אין להסתמך על תוכן זה ללא קריאת המקור המלא.