דרמטופתולוגיה 2026: איך לקרוא דוח ביופסיה ומה לעשות עם התוצאה
סקירה מקיפה של דרמטופתולוגיה קלינית: סוגי ביופסיות, דפוסי תגובה היסטולוגיים, צביעות מיוחדות, פענוח דוח פתולוגי, אימונוהיסטוכימיה, מלכודות אבחנתיות, והחלטות קליניות מבוססות תוצאות

טכניקה: הרדמה מקומית (לידוקאין עם אפינפרין). להב 15 או DermaBlade. הסרה מקבילה לשטח העור (Tangential) או צלחת (Saucerization) לעומק רב יותר.

התוויות: BCC נודולרי שטחי, SCC in situ (Bowen), Actinic Keratosis, Seborrheic Keratosis, Skin Tags, Verrucae, Pyogenic Granuloma, הסרה קוסמטית.

התוויות נגד: נגע מלנוציטרי חשוד (Shave לא מספקת עומק ל-Breslow מדויק), מחלות דלקתיות עמוקות, Panniculitis, מחלות שלפוחיתיות.

Saucerization (Deep Shave): עמוקה יותר, נותנת חלק מהדרמיס. מתאימה ל-BCC כשרוצים לאשר אבחנה + להסיר חלקית.

טיפ: אם לפני הביופסיה אתם חושבים על מלנומה, עשו Excisional ולא Shave.

גודל: 2 מילימטר (נגע קטן, אישור אבחנה בלבד). 3 מילימטר (נגע מלנוציטרי קטן). 4 מילימטר (מינימום למחלות דלקתיות, שלפוחיתיות). 6-8 מילימטר (Panniculitis, Alopecia).

מיקום: בנגע דלקתי, לקחת מנגע פעיל ומפותח (לא מאזור מרכזי נמקי). בשלפוחיות, לקחת שלפוחית שלמה + עור סמוך תקין. באלופציה, מ-Active border.

טכניקה: הרדמה, סיבוב ה-Punch עד לשומן, הוצאה עם פינצטה (עדינה! לא למעוך). תפר אחד (4-0 או 5-0 ניילון).

DIF (Direct Immunofluorescence): בחשד למחלה שלפוחיתית, Punch נפרד מעור Perilesional (לא מהשלפוחית עצמה). שליחה ב-Michel medium, לא בפורמלין.

מספר ביופסיות: במחלה דלקתית לא ברורה, שתי ביופסיות (אחת לצביעה רגילה, אחת ל-DIF) מעלות את אחוז האבחנה.

Excisional Biopsy: כריתה מלאה עם Margins של 1-3 מילימטר. אליפסה עם יחס 3:1. כל הנגע נשלח לפתולוגיה.

התוויות: נגע מלנוציטרי חשוד (Gold Standard), נגע עם חשד לממאירות שניתן לכרות שלם, Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP).

Yellow: Excisional biopsy היא גם אבחנתית וגם טיפולית. אם מתברר שזו מלנומה, Wide excision תבוצע לפי עובי Breslow.

Incisional Biopsy: כריתה של חלק מנגע גדול. מתאימה כשהנגע גדול מכדי לכרות שלם ללא צורך קוסמטי או פונקציונלי.

התוויות: Patch גדול ב-MF חשוד, Morphea, Panniculitis על פני שטח רחב, גידולים גדולים לפני תכנון ניתוח.

חשוב: ב-Incisional, לקחת מהאזור המייצג ביותר (הגבוה ביותר, הכהה ביותר, או ה-Active border).

Spongiotic: בצקת בין-תאית באפידרמיס. שלפוחיות ספונגיוטיות. תסנין לימפוציטרי. DDx: אקזמה (הגורם השכיח ביותר), דרמטיטיס מגע, Nummular dermatitis, פטרת שטחית (PAS!), תגובה תרופתית.

Psoriasiform: Acanthosis סדירה עם Rete ridges ארוכות במרחקים שווים (כמו מברשת). Parakeratosis, דילול Suprapapillary plate, Munro microabscesses. DDx: פסוריאזיס (קלאסי), PRP, דרמטיטיס סבוריאית, פטרת, עגבת שניונית.

Lichenoid (Interface): תסנין לימפוציטרי צפוף כמו פס (Band-like) בממשק דרמו-אפידרמלי. Civatte bodies (קרטינוציטים אפופטוטיים). DDx: ליכן פלנוס, תגובה תרופתית Lichenoid, GVHD, Erythema multiforme.

טיפ: אם הדפוס לא ברור, הפתולוג בדרך כלל ירשום Perivascular dermatitis (הדפוס הכי פחות ספציפי).

Granulomatous: גרנולומות = אוספים מאורגנים של מקרופאגים (Histiocytes) עם או בלי Giant cells. שני סוגים: Naked (ללא Cuff לימפוציטרי, סרקואיד) ו-Caseating (עם נמק גבינתי, TB).

DDx: סרקואיד (Non-caseating, Naked granulomas), זיהום (TB, Atypical Mycobacteria, פטריות עמוקות), Granuloma annulare (Palisading granuloma עם מרכז Mucin), גוף זר (Polarizable material), Crohn.

צביעות: Fite ל-AFB, GMS/PAS לפטריות, Polarized light לגוף זר.

Vasculitic: דלקת ונזק לדפנות כלי דם. Fibrinoid necrosis של הדופן, Neutrophils שמפרקים את הדופן (Leukocytoclasis), RBC extravasation.

DDx: Leukocytoclastic vasculitis (IgA vasculitis, Drug-induced), Polyarteritis nodosa (כלי דם בינוניים), Granulomatosis with polyangiitis.

DIF: IgA perivasculary = Henoch-Schonlein.

Vesiculobullous: המפתח האבחנתי הוא רמת הפיצול. Subcorneal: Pemphigus foliaceus, Impetigo, SSSS. Suprabasal: Pemphigus vulgaris (Tombstoning). Subepidermal: Bullous Pemphigoid, DH, EBA, Linear IgA.

DIF חיוני: IgG intercellular (Pemphigus), IgG linear BMZ (Bullous Pemphigoid), IgA linear BMZ (Linear IgA), Granular IgA at dermal papillae (DH).

Fibrosing (Sclerosing): פיברוזיס עם עיבוי סיבי קולגן ודילול האפידרמיס. DDx: Morphea (פס של לילך ב-Active border, Squared-off biopsy), Lichen sclerosus (אטרופיה, Hyalinization), Sclerosing BCC (גידולי BCC בין סיבי קולגן עבים), Dermatofibrosarcoma protuberans (Storiform pattern, CD34+).

טיפ: בכל דפוס Fibrosing, לבקש מהפתולוג לשלול BCC סקלרוזינג.

PAS: צובע את דופן הפטריות במגנטה/ורוד. רגישות גבוהה ל-Dermatophytes, Candida, Tinea versicolor.

PAS-D (עם Diastase): מפרק גליקוגן ומשאיר רק את הפטרת. יותר ספציפי. מומלץ על PAS רגיל.

PAS לממברנת בסיס: מדגישה את ממברנת הבסיס במחלות שלפוחיתיות (עיבוי ב-Lichen sclerosus, פיצול ב-Bullous Pemphigoid).

GMS (Grocott): צביעת כסף, מדגישה דופן פטריות בשחור על רקע ירוק. רגישות גבוהה יותר מ-PAS לפטריות עמוקות: Histoplasma (גופיפים קטנים תוך-תאיים), Coccidioides (ספרולות), Cryptococcus, Blastomyces.

מתי לבקש: בכל דפוס Granulomatous לא ברור, בנגע עם Pseudoepitheliomatous hyperplasia, בביופסיה מציפורן חשודת פטרת.

Fite Stain: גרסה מותאמת של Ziehl-Neelsen לרקמה (הסטנדרטית מדי-אגרסיבית לרקמה ומפרקת את ה-AFB). צובע Mycobacterium באדום על רקע כחול.

שימוש: TB, Mycobacterium marinum (פציעת אקווריום), M. leprae (הנסן). לבקש בכל Granuloma שלא ברור.

Congo Red: צובע עמילואיד בוורוד-אדום באור רגיל. באור מקוטב: Apple-green birefringence (פתוגנומוני).

שימוש: Primary cutaneous amyloidosis (Macular, Lichen, Nodular), Systemic amyloidosis עם עירוב עורי.

Fontana-Masson: צביעת כסף למלנין. מדגישה גרגירי מלנין בשחור.

שימוש: להבדיל מלנין מהמוסידרין (שלא נצבע ב-FM). זיהוי מלנין במלנומות אמלנוטיות. הערכת Pigment incontinence.

Iron Stain (Perls Prussian Blue): צובע המוסידרין (ברזל) בכחול. שימוש: הבדלה בין המוסידרין למלנין (Stasis dermatitis vs Post-inflammatory hyperpigmentation).

Alcian Blue: צובע Mucin (חומצה היאלורונית) בכחול. שימוש: זיהוי מוצין ב-Granuloma annulare (מרכז מוציני), Myxedema, Cutaneous mucinosis. מאשש אבחנת GA מול Necrobiosis lipoidica.

Colloidal Iron: דומה ל-Alcian Blue, צובע Mucin. חלק מהפתולוגים מעדיפים.

Verhoeff-van Gieson (VVG): צובע סיבים אלסטיים בשחור. שימוש: הערכת הרס סיבים אלסטיים ב-Anetoderma, Mid-dermal elastolysis, Solar elastosis.

Toluidine Blue/Giemsa: צובע Mast cells (Metachromasia). שימוש: אישור אבחנת Mastocytosis (Urticaria pigmentosa).

Gram Stain: לזיהוי חיידקים ברקמה (נדיר בפרקטיקה כי תרבית עדיפה).

עובי Breslow: T1 (עד 1.0 מילימטר), T1a (מתחת ל-0.8 ללא ulceration), T1b (0.8-1.0 או עם ulceration), T2 (1.01-2.0), T3 (2.01-4.0), T4 (מעל 4.0). קובע את רוחב הכריתה והצורך ב-SLNB.

Clark Level: I (In situ), II (Papillary dermis), III (ממלא Papillary dermis), IV (Reticular dermis), V (Subcutis). פחות חשוב מ-Breslow ב-AJCC 8th.

Ulceration: נוכחות מעלה את ה-T stage (T1a הופך ל-T1b). משפיעה על פרוגנוזה.

Mitotic Rate: היה חלק מ-AJCC 7th (לא ב-8th) אבל עדיין חשוב קלינית. מעל 1/mm2 קשור לפרוגנוזה גרועה יותר.

Margins: Peripheral (צדדי) ו-Deep (עמוק). Clear margins חיוניים. אם Positive: Wide excision.

Regression: אזור שבו הגידול נעלם והוחלף ברקמת צלקת. מעיד על תגובה חיסונית אבל עלול לגרום ל-Understaging.

BCC - תת-סוגים: Nodular (הנפוץ ביותר, סיכון נמוך), Superficial (שטחי, מתאים ל-Imiquimod), Infiltrative/Morpheaform/Sclerosing (אגרסיבי, Margins רחבים, שקלו Mohs), Basosquamous/Metatypical (מתנהג כמו SCC, סיכון גבוה יותר לגרורות).

SCC - דירוג: Well differentiated (סיכון נמוך), Moderately differentiated (סיכון בינוני), Poorly differentiated (סיכון גבוה, שקלו Mohs/הפנייה).

SCC - גורמי סיכון בדוח: עובי מעל 6 מילימטר (או מעבר לשומן), PNI (Perineural invasion, סיכון לגרורות מוגבר), LVI, Desmoplastic features.

Margins ב-BCC: Positive margins ב-BCC Nodular: שקלו Re-excision או Mohs. Positive margins ב-Sclerosing BCC: Mohs מומלץ בחום.

Margins ב-SCC: Positive margins: Re-excision עם margins רחבים יותר (4-6 מילימטר). High-risk SCC: Mohs.

PNI (Perineural Invasion): חדירת תאי גידול סביב או לתוך עצבים. משמעות: סיכון מוגבר להישנות מקומית, לגרורות, ולפיזור לאורך עצבים.

PNI ב-SCC: מעלה את הסיווג ל-High risk. שקלו הרחבת margins, הקרנה נלווית (במיוחד באזור הראש והצוואר), ו-MRI לשלילת PNI נרחב.

PNI ב-BCC: פחות שכיח אבל מעלה סיכון להישנות. Mohs מומלץ.

LVI (Lymphovascular Invasion): חדירת תאי גידול לכלי לימפה או דם. Red flag לגרורות. שכיח יותר ב-SCC Poorly differentiated.

Desmoplasia: סטרומה פיברוטית סביב תאי הגידול. ב-SCC: מגביר סיכון. ב-Melanoma: Desmoplastic melanoma עם PNI שכיח.

Satellites/In-transit: גידול בדרמיס/תת-עור שמופרד מהגידול הראשי. ב-Melanoma: Stage III.

SOX10: גורם שעתוק גרעיני. חיובי: מלנוציטים, תאי Schwann, גידולים מלנוציטריים ועצביים. יתרון: צביעה גרעינית (קלה לפרשנות), עובד ב-Desmoplastic melanoma.

MART-1 (Melan-A): חלבון ציטופלזמי. חיובי: מלנוציטים ומלנומה. זהירות: צובע גם Pseudonests (מלנוציטים תקינים שנראים כמו Nests של מלנומה). לא לפרש ביופסיה עם MART-1 בלבד.

HMB-45: חיובי במלנומה ובנגעים מלנוציטריים פעילים (Nevi רגילים חיוביים בשכבה העליונה, שליליים בעומק). מלנומה: חיובית גם בעומק. שימושי להבדלת נבוס ממלנומה.

דפוס HMB-45 בנבוס: חיובי למעלה, שלילי למטה (Maturation). במלנומה: חיובי גם למטה (אין Maturation).

S-100: רגיש מאוד (97-100%) אבל לא ספציפי (צובע גם עצבים, בלוטות זיעה, שומן). שימושי לסינון.

CK (Cytokeratin): AE1/AE3 (Broad-spectrum) חיובי בכל תאים אפיתליאליים. שימוש: אישור גרורה אפיתליאלית, הבדלה מגידולים מזנכימליים.

CK7/CK20: דפוס שעוזר לזהות מקור גרורה. MCC (Merkel Cell Carcinoma): CK20+ (Dot-like perinuclear), CK7-. אדנוקרצינומה של מעי: CK20+, CK7-. אדנוקרצינומה של שד/ריאה: CK7+, CK20-.

p63: חיובי בתאים סקוואמוזיים. שימוש: אישור SCC, הבדלה של SCC מ-BCC (שניהם חיוביים אבל דפוס שונה), הבדלת Eccrine מ-Apocrine.

CD34: DFSP (Dermatofibrosarcoma Protuberans) חיובי, Dermatofibroma שלילי. חיוני לאבחנה מבדלת.

CD30: Lymphomatoid papulosis (חיובי ב-Large atypical cells), ALCL (Anaplastic Large Cell Lymphoma). חיובי גם ב-Arthropod bites (זהירות!).

CD117 (c-Kit): Mastocytosis, GIST.

Ki-67 (MIB-1): סמן פרוליפרציה. מודד את אחוז התאים בחלוקה. מלנומה: Ki-67 גבוה (מעל 5-10%). נבוס: Ki-67 נמוך (מתחת ל-5%). Spitz Nevus: בינוני.

שימוש: עוזר להבדיל Spitz Nevus ממלנומה, KA מ-SCC, BCC אגרסיבי מ-Indolent. לא כלי עצמאי לאבחנה, אלא כלי עזר.

FISH (Fluorescence In Situ Hybridization): בדיקה מולקולרית שמזהה שינויים כרומוזומליים ספציפיים.

שימוש: מקרים גבוליים של Spitz vs Melanoma. המוטציות שנבדקות: RREB1 (6p25), MYB (6q23), CCND1 (11q13), CEP6. רגישות 86%, סגוליות 95%.

CGH (Comparative Genomic Hybridization): סקירה כרומוזומלית רחבה יותר. שימוש דומה ל-FISH אבל מקיפה יותר.

GEP (Gene Expression Profile): DecisionDx-Melanoma. מסווג מלנומה לסיכון נמוך (Class 1) או גבוה (Class 2) על סמך ביטוי 31 גנים.

Spitz Nevus: נגע מלנוציטרי שפיר, שכיח בילדים ונוער. סימנים היסטולוגיים: Spindle and/or Epithelioid cells, Kamino bodies (eosinophilic globules), Maturation, Symmetry.

Spitzoid Melanoma: מלנומה שנראית כמו Spitz. סימנים מחשידים: אסימטריה, Ulceration, Deep mitoses, חוסר Maturation, Pagetoid spread נרחב.

הבעיה: חפיפה מורפולוגית משמעותית. אפילו מומחים חלוקים ב-30% מהמקרים.

SMELT (Spitzoid Melanocytic neoplasm of Uncertain Malignant Potential): קטגוריה ביניים. לא ניתן להכריע בין שפיר לממאיר.

גישה: בילדים מתחת לגיל 12: רוב ה-Spitzoid lesions הם שפירים. FISH/CGH יכולים לעזור. במבוגרים מעל 40: לנהוג כמלנומה עד שהוכח אחרת.

חוות דעת שנייה: חובה בכל Spitzoid lesion במבוגר.

Keratoacanthoma (KA): נגע קרטינוציטרי שמתפתח מהר (שבועות), נראה כנודולה עם פקק קרטיני מרכזי, ובדרך כלל נרגע ספונטנית תוך חודשים.

היסטולוגיה: ארכיטקטורה בצורת כוס (Crateriform), Glass-like (Eosinophilic) keratin, Squamous eddies, Lip (שפה) של אפיתל שעוטפת את הנגע.

SCC Well-differentiated: יכול להיראות כמו KA. חוסר ארכיטקטורה סימטרית, חדירה עמוקה יותר, Perineural invasion.

הבעיה: רוב הפתולוגים לא יכתבו KA כאבחנה סופית בלי הערת כלל שאומרת SCC cannot be excluded. חלק מהפתולוגים רואים KA כגרסה Well-differentiated של SCC.

גישה קלינית: אם אפשר לכרות, כריתה מלאה היא הגישה הבטוחה. אם הנגע גדול, צפייה עם מעקב צמוד או Methotrexate תוך-נגעי. אל תסתמכו על אבחנת KA בלבד.

Sclerosing (Morpheaform) BCC: גידולי BCC דקים שחודרים בין סיבי קולגן עבים. קשה לזהות ב-H&E כי התאים דקים ומפוזרים.

קלינית: נגע שטוח, בצבע עור או לבנבן, גבולות לא ברורים. Margins קליניים מטעים, הגידול גדול יותר ממה שנראה.

היסטולוגיה: Thin strands ו-Cords של תאי BCC בין סיבי קולגן Sclerotic. דלקת מועטה. קל לפספס.

זהירות: Shave biopsy שטחית עלולה לפספס את הגידול. Punch עמוק או Incisional biopsy מומלצים.

טיפול: Mohs Surgery הוא הסטנדרט (מאפשר Margin control מלא). כריתה סטנדרטית עם Margins רחבים (4-5 מילימטר) אם Mohs לא זמין.

Micronodular BCC: דומה בהתנהגות. גידולים קטנים שמתפזרים רחוק. גם כאן Mohs מומלץ.

Infiltrative BCC: Spiculated strands שחודרים לעומק. סיכון גבוה להישנות עם Margins חיוביים.

BCC עם Margins חיוביים: באזור הפנים (H-zone): Mohs Surgery. בגוף: Re-excision עם Margins של 3-4 מילימטר. Superficial BCC: Imiquimod או PDT כחלופה.

SCC עם Margins חיוביים: Re-excision עם Margins רחבים (4-6 מילימטר). High-risk SCC (PNI, Poorly differentiated, גדול): Mohs + שקלו הקרנה אדג'ובנטית.

מלנומה In situ עם Margins חיוביים: Re-excision עם 5 מילימטר נוספים. Mohs Modified (Slow Mohs) עם צביעת MART-1/SOX10 לכל Margin: אפשרות בפנים.

Close Margins (לא חיוביים, אבל קרובים): BCC: מעקב צמוד כל 3-6 חודשים. SCC: שקלו Re-excision בגידולי High-risk. מלנומה: Re-excision מומלצת.

תיעוד: תעדו בתיק שדנתם ב-Margins ובהחלטה (Re-excision / Mohs / מעקב).

Melanoma In situ: Margins 5 מילימטר (NCCN). חלק מהמומחים ממליצים 9 מילימטר ב-Lentigo Maligna (שטח גדול עם Subclinical spread).

Breslow עד 1.0 מילימטר: Margins 1 סנטימטר.

Breslow 1.01-2.0 מילימטר: Margins 1-2 סנטימטר.

Breslow מעל 2.0 מילימטר: Margins 2 סנטימטר.

SLNB: מוצע מ-0.8 מילימטר ומעלה, או מתחת ל-0.8 עם Ulceration, Mitotic rate מעל 2/mm2, או LVI.

Modified Mohs למלנומה: שימוש ב-SOX10/MART-1 על Frozen sections. מאפשר Margin control מלא עם חיסכון ברקמה. נפוץ ב-Lentigo Maligna בפנים.

לאחר Wide excision: סגירה ישירה, Flap, או Graft. תכנון הסגירה לפני הניתוח.

DecisionDx-Melanoma (Castle): בדיקת GEP (31 גנים) על רקמת מלנומה. מסווגת ל-Class 1A (סיכון נמוך מאוד), 1B (סיכון נמוך), 2A (סיכון בינוני), 2B (סיכון גבוה). עוזרת בהחלטה על תדירות מעקב ו-Imaging.

myPath Melanoma (Myriad): בדיקת GEP (23 גנים) שנותנת Score של שפיר/גבולי/ממאיר. עוזרת באבחנה מבדלת בנגעים גבוליים.

FISH: בדיקה מולקולרית שמזהה שינויים כרומוזומליים ספציפיים. שימוש: מקרים של Spitz vs Melanoma, Atypical melanocytic proliferations.

קורלציה קלינו-פתולוגית: השיח בין הדרמטולוג לפתולוג הוא קריטי. לספק את המידע הקליני המלא (גודל, מיקום, משך, היסטוריה, DDx קליני). פתולוג שמקבל עור ללא מידע קליני עלול לטעות.

חוות דעת שנייה: לגיטימית ומומלצת. בישראל ניתן לבקש דרך קופת החולים. אי-התאמה של 14-22% בנגעים מלנוציטריים מצדיקה זאת.