SCC עורי 2026: מסכין למולקולה - מתי אימונותרפיה ולמי
סקירה מקיפה של אימונותרפיה בקרצינומה של תאי קשקש עורית - מניאו-אדג'ובנט ועד מחלה גרורתית

• מערכת AJCC מהדורה 8 חלה רק על cSCC של אזור הראש והצוואר

•היא כוללת חדירה סביב-עצבית (perineural invasion), עומק חדירה (depth of invasion) מעל 6 מילימטר, ומעורבות עצם כפרמטרים לסיווג

•הבעיה: היא לא מכסה גפיים או גו, מה שיוצר פער בסיווג חולים עם cSCC באתרים אחרים

•חלק מהניסויים הקליניים הגדולים השתמשו במערכת הזו לבחירת חולים, מה שמגביל את ההכללה לאוכלוסייה רחבה יותר

מערכת UICC מהדורה 9 שפורסמה ב-2024 היא הראשונה שמספקת סיווג אחיד ל-cSCC בכל אתרי הגוף.

היא מגדירה מחדש את גורמי הסיכון הגבוה:

•קוטר מעל 2 סנטימטר

•עומק חדירה מעל 6 מילימטר

•חדירה סביב-עצבית של עצבים בקוטר 0.1 מילימטר ומעלה

•דיפרנציאציה ירודה

•גבולות ניתוחיים נגועים

ההבדל המשמעותי: UICC 9 מאפשרת סיווג אחיד של חולים לניסויים קליניים ולהחלטות טיפוליות, ללא תלות באתר האנטומי.

• דוגמה מעשית: חולה עם cSCC בגפה התחתונה, קוטר 3 סנטימטר, עם חדירה סביב-עצבית

•לפי AJCC 8 אין לו סיווג מוגדר כי המערכת לא מכסה גפיים

•לפי UICC 9 הוא בסיכון גבוה (T3) ומועמד לטיפול אדג'ובנט

•חשוב לדעת באיזו מערכת משתמש הניסוי הקליני שקוראים, כי זה משפיע על הישימות של התוצאות לחולים שלנו

•בינתיים, NCCN ממליצה לשלב את שתי המערכות כשמתכננים טיפול

• המחקר כלל 79 חולים עם cSCC ניתן לכריתה בשלבים II עד IV (ללא גרורות מרוחקות)

•כל חולה קיבל 4 מנות cemiplimab במינון 350 מיליגרם כל 3 שבועות, ולאחר מכן עבר ניתוח

•התוצאות היו מרשימות: 51% הגיעו לתגובה פתולוגית מלאה (pathologic complete response, כלומר אפס תאי גידול חיים בדגימה), ו-63% הגיעו לתגובה פתולוגית משמעותית (major pathologic response, פחות מ-10% תאי גידול חיים)

מעבר לתגובה הפתולוגית המרשימה, גישה ניאו-אדג'ובנטית מציעה יתרונות נוספים: אפשרות לניתוח פחות נרחב עם שוליים צרים יותר (במיוחד חשוב באזור הפנים), הפחתת הצורך בשחזור מורכב, ואקטיבציה של מערכת החיסון כנגד מיקרו-גרורות כשהגידול הראשוני עדיין במקומו (חשיפה לאנטיגנים מגוונים יותר). בנוסף, התגובה הפתולוגית מספקת מידע פרוגנוסטי חשוב שעוזר לתכנן את ההמשך.

• המועמדים האידיאליים: חולים עם cSCC מקומי מתקדם (שלב II ומעלה) שהניתוח הצפוי הוא נרחב ובעל תחלואה גבוהה, במיוחד באזורי ראש וצוואר

•תנאי חובה: מערכת חיסון תקינה (לא מושתלים, לא תחת דיכוי חיסוני משמעותי), מצב תפקודי סביר, ויכולת לעבור ניתוח

•חשוב לזכור: זה עדיין לא הטיפול הסטנדרטי המאושר, ויש צורך בניסויי Phase 3 מאשרים. ההחלטה צריכה להיות בדיון רב-תחומי

• ניסוי אקראי, כפול-סמיות, מבוקר פלצבו. 412 חולים עם cSCC בסיכון גבוה להישנות (שלב 3-4, גבולות נגועים או קרובים, חדירה סביב-עצבית, הישנות מקומית)

•כל החולים עברו ניתוח עם או בלי הקרנות משלימות

•חולקו 1:1 ל-cemiplimab (350 מיליגרם כל 3 שבועות, עד 54 שבועות) או פלצבו

•מדד התוצאה הראשי: הישרדות ללא מחלה (Disease-Free Survival)

•זהו הניסוי הראנדומלי הראשון מסוגו ב-cSCC

• הסיכון להישנות ירד ב-68% (סיכון יחסי 0.32, רווח סמך 95%: 0.18-0.58, ערך P קטן מ-0.001)

•במילים פשוטות: מתוך כל 3 חולים שהיו חווים הישנות, רק אחד חווה הישנות עם cemiplimab

•הישרדות ללא מחלה בשנתיים: 87% עם cemiplimab מול 72% עם פלצבו

•תופעות לוואי חיסוניות ב-26% מהחולים, בעיקר היפותירואידיזם, פריחה ועייפות. רוב התופעות היו קלות (דרגה 1-2). תופעות חמורות (דרגה 3+) ב-10% בלבד

בספטמבר 2024, ה-FDA אישרה את cemiplimab כטיפול אדג'ובנט ל-cSCC בסיכון גבוה אחרי ניתוח והקרנות.

זהו אישור מכונן: לראשונה יש טיפול סיסטמי מבוסס ראיות Level I לאחר טיפול מקומי ב-cSCC.

המשמעות המעשית: כל חולה עם cSCC בסיכון גבוה צריך לעבור הערכה לטיפול אדג'ובנט עם cemiplimab. זה כולל:

•שלב 3 ומעלה

•חדירה סביב-עצבית

•גבולות ניתוחיים נגועים

משך הטיפול המומלץ: עד 54 שבועות (כשנה).

• cemiplimab (Libtayo) אושר ב-2018 על ידי ה-FDA כטיפול ראשון למחלה מתקדמת מקומית או גרורתית

•במחקרי EMPOWER-CSCC שכללו מעל 200 חולים, שיעור התגובה הכולל (ORR) עמד על 44-50%, עם תגובות מלאות (CR) בכ-20%

•חציון ההישרדות הכוללת (OS) הגיע לכ-4 שנים, עם עקומות שמתיישרות ומעידות על הישרדות ארוכת טווח בחלק מהחולים

•משך התגובה החציוני לא הושג, מה שמרמז על תגובות עמידות

• pembrolizumab (Keytruda) אושר ב-2020 על בסיס מחקר KEYNOTE-629

•שיעור התגובה הכולל: 35% במחלה גרורתית ו-50% במחלה מתקדמת מקומית

•הניסוי כלל חולים שכבר כשלו בטיפולים קודמים

•פרופיל הבטיחות דומה ל-cemiplimab, עם שיעור תופעות לוואי חיסוניות דומה

•ההבדל המעשי בין שני התכשירים הוא קטן, והבחירה ביניהם נקבעת לרוב לפי זמינות, מחיר, ונוחות המתן

כ-50% מהחולים לא מגיבים לאימונותרפיה, ואין עדיין קו שני מבוסס ראיות חזקות.

האפשרויות הקיימות:

•כימותרפיה מבוססת פלטינום (cisplatin/carboplatin עם 5-FU)

•מעכבי EGFR (cetuximab) - שיעורי תגובה של 28% בלבד

•ניסויים קליניים עם שילובים (מעכבי PD-1 עם מעכבי LAG-3 או CTLA-4)

כיוון מבטיח: טיפולים ממוקדים על בסיס פרופיל מולקולרי של הגידול. השטח הזה דורש מחקר נוסף בדחיפות.

• מושתלי איברים נמצאים בסיכון מוגבר פי 65 עד 250 לפתח cSCC בהשוואה לאוכלוסייה הכללית, והגידולים שלהם אגרסיביים יותר

•הבעיה: מעכבי PD-1 משחררים את מערכת החיסון, מה שעלול להוביל לדחיית שתל (graft rejection)

•בסדרות שפורסמו, שיעור דחיית שתל תחת אימונותרפיה נע בין 36% ל-54%

•גישות אפשריות כוללות החלפה לאימונוסופרסיה מבוססת mTOR inhibitors (כמו sirolimus שיש לה גם אפקט אנטי-טומורלי) והפחתה הדרגתית של הדיכוי החיסוני, אבל הראיות עדיין מוגבלות

• חולי HIV: הנתונים המצטברים מראים שחולים עם עומס ויראלי מדוכא ו-CD4 סביר יכולים לקבל מעכבי PD-1 בבטיחות סבירה, עם שיעורי תגובה דומים לאוכלוסייה הכללית

•הזהירות הנדרשת: מעקב צמוד אחר עומס ויראלי ו-CD4

•חולי CLL (לוקמיה לימפוציטית כרונית): הסיכון ל-cSCC מוגבר פי 4-8, אבל אימונותרפיה עלולה להחמיר תגובות אוטואימוניות (אנמיה המוליטית, תרומבוציטופניה). יש לשקול בזהירות, רצוי בשיתוף המטולוג

הנחיות מעשיות לחולים מדוכאי חיסון:\n\n• דיון רב-תחומי חובה לפני כל החלטה, כולל המטולוג או רופא שתלים\n\n• אם אפשר, להעדיף טיפול מקומי (ניתוח, Mohs, הקרנות)\n\n• כשהאימונותרפיה הכרחית, לשקול הפחתה הדרגתית של אימונוסופרסיה\n\n• מעקב הדוק כל 2-3 שבועות בתחילת הטיפול\n\nחלופות סיסטמיות שלא פוגעות בחיסון:\n\n• cetuximab\n\n• כימותרפיה מבוססת פלטינום\n\n• electrochemotherapy\n\nניסויים קליניים ייעודיים לחולים מדוכאי חיסון קיימים. חשוב לחפש ולהפנות.

ביטוי PD-L1 נמצא ב-30-80% מגידולי cSCC, תלוי בסף ובנוגדן שנבחר.

הבעיה: גם חולים עם ביטוי PD-L1 נמוך מגיבים לאימונותרפיה, וגם חולים עם ביטוי גבוה לא מגיבים.

למה הוא לא עובד כביומרקר יחיד?

•הטרוגניות: ביטוי שונה באזורים שונים של אותו גידול

•שוני בין שיטות הצביעה

•ביטוי PD-L1 משתנה לאורך זמן

בניגוד לסרטן ריאה שבו PD-L1 מנחה את הטיפול, ב-cSCC הוא לא משמש לבחירת חולים.

• ל-cSCC יש עומס מוטציות (Tumor Mutational Burden) מהגבוהים ביותר בין כל הגידולים, בעיקר בגלל חשיפה כרונית ל-UV

•באופן תיאורטי, TMB גבוה אמור לייצר יותר ניאו-אנטיגנים ותגובה חיסונית חזקה יותר

•בפועל, הקשר בין TMB לתגובה לאימונותרפיה ב-cSCC לא הוכח באופן עקבי

•חלק מהמחקרים הראו מגמה חיובית, אחרים לא

•הסיבה האפשרית: לא כל המוטציות יוצרות ניאו-אנטיגנים פונקציונליים, ויש מנגנוני חמיקה חיסונית שלא קשורים ל-TMB

• Tumor-Infiltrating Lymphocytes עשויים להיות הביומרקר המבטיח ביותר: נוכחות TILs צפופים, במיוחד CD8+ T cells, בתוך הגידול (לא רק בשוליים) נמצאה קשורה לתגובה טובה יותר לאימונותרפיה

•אבל יש אתגרים: אין סטנדרטיזציה של שיטת ההערכה, יש הבדלים בין פתולוגים, ואין סף ברור

•כיוונים עתידיים כוללים חתימות אימוניות רב-גניות (immune gene signatures) שמשלבות כמה סמנים יחד, וניתוח דיגיטלי של ביופסיות בעזרת בינה מלאכותית שיכול לתת הערכה אובייקטיבית ואחידה

• גידול ראשוני בסיכון נמוך (מוגדר היטב, קוטר מתחת ל-2 סנטימטר, ללא תכונות סיכון גבוה): כריתה רחבה סטנדרטית עם שוליים של 4-6 מילימטר

•באזורים קריטיים (פנים, אוזניים, אף, שפתיים, סביב עיניים) או כשחשוב לחסוך רקמה, ניתוח Mohs micrographic surgery מאפשר בדיקת שוליים בזמן אמת עם שיעורי הצלחה של 97-99%

•מעקב: כל 3-6 חודשים בשנתיים הראשונות, ואחר כך כל 6-12 חודשים

• גידול בסיכון גבוה (שלב II ומעלה, קוטר מעל 2 סנטימטר, עומק חדירה מעל 6 מילימטר, חדירה סביב-עצבית, דיפרנציאציה ירודה): לשקול cemiplimab ניאו-אדג'ובנט (4 מנות לפני ניתוח) במיוחד כשהניתוח הצפוי הוא נרחב או כשיש חשש לגבולות

•אחרי הניתוח: אם הייתה תגובה פתולוגית מלאה, לעבור למעקב צמוד

•אם יש שארית גידול או תכונות סיכון, להמשיך להקרנות ולטיפול אדג'ובנט

• אחרי ניתוח ב-cSCC בסיכון גבוה: (1) הקרנות משלימות כשיש גבולות נגועים או קרובים, חדירה סביב-עצבית, מעורבות בלוטות לימפה. (2) cemiplimab אדג'ובנט (350 מיליגרם כל 3 שבועות) למשך עד 54 שבועות, על בסיס תוצאות C-POST

•חשוב: להתחיל את הטיפול האדג'ובנט תוך 12 שבועות מהניתוח או מסיום ההקרנות

•מעקב: הדמיה כל 3-6 חודשים בשנתיים הראשונות

• מחלה מתקדמת מקומית שלא ניתנת לניתוח או מחלה גרורתית: קו ראשון מומלץ הוא cemiplimab (350 מיליגרם כל 3 שבועות) או pembrolizumab (200 מיליגרם כל 3 שבועות). הטיפול ממשיך עד התקדמות מחלה או רעילות בלתי נסבלת, ובמקרה של תגובה מלאה ניתן לשקול הפסקה אחרי שנתיים

•בהתקדמות תחת אימונותרפיה: כימותרפיה מבוססת פלטינום, cetuximab, או ניסויים קליניים עם שילובי אימונותרפיה

•חולים מדוכאי חיסון: cetuximab כקו ראשון כחלופה בטוחה יותר