מחלות בולוזיות ואוטואימוניות 2026: מריטוקסימאב ועד דופילומאב - מה השתנה
סקירה מקיפה של מחלות אוטואימוניות של העור: פמפיגוס וולגריס, פמפיגואיד בולוזי, לופוס עורי, דרמטומיוזיטיס, וסקוליטיס עורית, סקלרודרמה עורית (מורפיאה), ומחלות בולוזיות נדירות

שנתיים: 89% Complete Remission (CR) ללא סטרואידים (מול 34%). 7 שנים: 93% CR (מול 39%). Disease-free survival 7 שנים: 72% מול 35% (p<0.001). הישנות: 42% מול 84% (p<0.001). תופעות חמורות: 31 מול 58 (p=0.003).

Anti-Dsg levels ניבאו הישנות: Dsg1 מעל 20 + Dsg3 מעל 48 = PPV 0.83 להישנות.

הסיכום: rituximab first-line עדיף מכל בחינה.

Disease control: כולם הגיעו (median 15.5, 14, 13 ימים). Complete remission: 82%, 88%, 89% (NS). B-cell depletion: מעל 95% בכל הקבוצות. Relapse: דומה.

Cost: 100 מיליגרם = 10% מעלות 1000 מיליגרם.

משמעות: למדינות עם מגבלות תקציב, ultra-low dose הוא game-changer.

מגבלות: מחקר קטן, מרכז יחיד, צריך Randomized Controlled Trial (RCT) גדול.

קו 1: Rituximab 1000 מיליגרם IV ביום 0 ו-14 + prednisone (0.5-1 מיליגרם/קילוגרם, tapering 3-6 חודשים).

Maintenance: rituximab 500 מיליגרם בחודשים 12 ו-18.

מעקב: PDAI, ELISA Dsg1/Dsg3 כל 3 חודשים. Dsg עולה = שקול rituximab נוסף.

הישנות: rituximab חוזר (1000 מיליגרם x2) + prednisone קצר.

עמיד: MMF/azathioprine + rituximab, Intravenous Immunoglobulin (IVIG), cyclophosphamide.

Prophylaxis: Pneumocystis (TMP-SMX), Hepatitis B Virus (HBV) screening, חיסון pneumococcal לפני rituximab.

Alternative: doxycycline 200 מיליגרם/יום (BLISTER) + topical steroid.

Moderate-severe: systemic prednisone 0.5 מיליגרם/קילוגרם + clobetasol topical. תוספת: MMF, azathioprine, methotrexate, dapsone כ-steroid-sparing.

עמיד: dupilumab 300 מיליגרם SC כל 2 שבועות (off-label, ראיות גדלות). Omalizumab 300 מיליגרם SC כל 4 שבועות (off-label). Rituximab: שמור לעמידים חמורים (פחות יעיל מאשר בפמפיגוס).

חשוב: לבדוק DPP4 inhibitors ולהפסיק אם רלוונטי.

Rituximab (n=122): CR 70.5%, PR 23.8%, recurrence 20.5%, AE 28.7%, mortality 9.8%.

Omalizumab (n=53): CR 71.7%, PR 22.6%, recurrence 5.7%, AE 3.8%, mortality 0%.

Dupilumab (n=36): CR 88.9%, PR 8.3%, recurrence 5.6%, AE 8.3%, mortality 0%.

מסקנה: dupilumab הפרופיל הטוב ביותר (CR גבוה, recurrence נמוך, AE נמוכים, 0 תמותה). Rituximab: CR נמוך יותר, recurrence גבוה, AE ותמותה גבוהים - פחות מתאים לקשישים.

מאפיינים: לעתים BP180 negative (atypical serology), תגובה טובה להפסקה.

מנגנון אפשרי: DPP4 (CD26) מפרק eosinophil chemoattractants, עיכובו גורם להצטברות eosinophils ב-DEJ.

תרופות נוספות: PD-1 inhibitors (pembrolizumab, nivolumab): BP כתופעת immune-related adverse event (irAE). Diuretics (furosemide, spironolactone): קשר חלש. Antibiotics (penicillin): נדיר.

בפרקטיקה: כל מטופל BP חדש - review medication list. אם DPP4i - הפסק ובדוק תגובה (שבועות-חודשים).

Topical: clobetasol 0.05% לגוף (2 שבועות on, 2 off), tacrolimus 0.1% לפנים (long-term).

קו 1 סיסטמי: HCQ 5 מיליגרם/קילוגרם (Ideal Body Weight). תגובה: 6-8 שבועות.

קו 2: MTX 15-25 מיליגרם/שבוע, MMF 2-3 גרם/יום, dapsone 100-150 מיליגרם/יום (SCLE).

קו 3: belimumab 200 מיליגרם SC/שבוע (אם SLE), anifrolumab 300 מיליגרם IV/4 שבועות (אם SLE+skin).

DLE עמיד: thalidomide (NNT low, אבל teratogenic), lenalidomide.

הריון: HCQ בטוח ומומלץ (מפחית flares). MTX - התוויית נגד.

בישראל: HCQ בסל, belimumab בסל ל-SLE, anifrolumab - לא בסל (נכון ל-2025).

BICLA response (primary): 47.8% מול 31.5% (p=0.001). CLASI-50 response (skin secondary): 49% מול 25% (p<0.001). השפעה מהירה: שיפור CLASI כבר בשבוע 12.

הכי טוב ל: ACLE (butterfly rash), SCLE (annular). פחות evidence ל-DLE (scarring component לא מגיב).

IFN gene signature: מטופלים עם IFN-high מגיבים טוב יותר (53% מול 35%).

תופעות: herpes zoster (7.2% מול 1.1%!), nasopharyngitis, Upper Respiratory Infection (URI).

מחיר: גבוה. בישראל: לא בסל (2025).

גורמי סיכון: מינון (מעל 5 מיליגרם/קילוגרם IBW), משך (מעל 5 שנים), מחלת כליה (GFR<30), tamoxifen.

מינון עדכני (American Academy of Ophthalmology, AAO 2016): 5 מיליגרם/קילוגרם Ideal Body Weight (לא 400 מיליגרם לכולם!). בנשים קטנות: 200 מיליגרם יכול להספיק.

ניטור: OCT (Optical Coherence Tomography) + visual fields (10-2) baseline ואז שנתי מגיל 5 שנים שימוש (או מיד אם גורמי סיכון).

Bull's eye maculopathy: damage בלתי הפיך - לכן ניטור מוקדם קריטי. אם toxicity: הפסקת HCQ מיידית. אין reversal.

Anti-TIF1-gamma (15-25%): cancer-associated (60%+!), myopathy moderate, skin severe.

Anti-NXP2 (15-20%): cancer-associated (30-40%), calcinosis, myopathy severe.

Anti-MDA5 (20-30% CADM): rapidly progressive ILD (prognosis poor, mortality 30-50%), amyopathic, skin: ulceration, mechanic's hands.

Anti-SAE (5-10%): starts cutaneous, progresses to myopathy.

Anti-SRP (<5%): necrotizing myopathy, severe, poor response.

בפרקטיקה: לשלוח MSA panel בכל DM חדש. Anti-TIF1-gamma positive - סקר ממאירות אגרסיבי. Anti-MDA5 positive - HRCT + Pulmonary Function Tests (PFTs) מיידי.

מעקב: שנתי 3 שנים (CT C/A/P, בדיקות דם).

Anti-TIF1-gamma positive: PET-CT baseline, חזרה כל 6 חודשים ל-3 שנים.

אם ממאירות נמצאת: טיפול בגידול לעתים מוביל לשיפור ב-DM (paraneoplastic).

אם DM מתלקח אחרי הפוגה: שקול הישנות ממאירות.

עור: HCQ + topical steroids/TCI + photoprotection.

קו 2: IVIG (ProDERM: 2 גרם/קילוגרם מחולק ל-2-5 ימים, כל 4 שבועות). Rituximab.

קו 3: Cyclophosphamide (ILD). Anti-MDA5 + ILD: tacrolimus + cyclophosphamide + steroids (triple therapy). JAK inhibitors (tofacitinib 5-10 מיליגרם BID): case series מבטיחים ב-MDA5+ILD refractory.

Calcinosis: diltiazem, colchicine, IVIG, sodium thiosulfate (limited evidence).

בישראל: IVIG בסל לשרירים. Rituximab - off-label.

שלב 2: CBC (eosinophilia = EGPA?), CMP (creatinine = kidney), UA (hematuria = nephritis), ESR/CRP.

שלב 3: Complement C3/C4 (low = hypocomplementemic/cryoglobulinemic). ANCA (c-ANCA, p-ANCA). Cryoglobulins. Hepatitis B/C. ANA, RF.

שלב 4: review תרופות (NSAIDs, antibiotics, thiazides).

שלב 5: אם ANCA positive - CT chest, PFTs, ophthalmology. אם complement low - cryoglobulin workup. אם כל הבירור שלילי - CSVV idiopathic.

מבוגרים: נדיר יותר אבל חמור. Nephritis ב-50-80% (progressive ב-30%). Purpura necrotic. דורש טיפול אגרסיבי: prednisone + azathioprine/MMF.

DIF: IgA granular deposits ב-vessel walls = diagnostic.

Timing: 1-3 שבועות אחרי התחלת תרופה. מנגנון: immune complex deposition.

טיפול: הפסקת התרופה. רזולוציה ב-2-4 שבועות ברוב המקרים. אם לא: שקול סיבה אחרת.

Propylthiouracil: מיוחד - גורם ANCA-positive vasculitis שיכולה לערב ריאות וכליות (לא רק עור).

חשוב: לא לתייג vasculitis כ-אידיופתית לפני שבדקת את רשימת התרופות!

Linear morphea / deep morphea / generalized: MTX 15-25 מיליגרם/שבוע (SC עדיף על PO). + Prednisone 0.5-1 מיליגרם/קילוגרם x 3-6 חודשים (bridge). MTX לפחות 12-24 חודשים. UVA1: 30-40 sessions, 3x/שבוע.

En coup de sabre: MTX + steroids + MRI מוח. שקול dermal fillers/fat grafting לתיקון אטרופיה.

עמיד: MMF 2 גרם/יום, tocilizumab (case reports), abatacept.

בישראל: MTX ו-prednisone בסל. UVA1 בשיבא ואיכילוב (לא בכל מקום).

SSc: Raynaud 95%, sclerodactyly + puffy fingers, nail fold: giant capillaries + dropout, ANA 95% (anti-centromere = limited, anti-Scl-70 = diffuse, anti-RNA pol III = cancer risk), organ: ILD, Pulmonary Arterial Hypertension (PAH), renal crisis, GI dysmotility.

בפרקטיקה: כל morphea חדשה - Raynaud? Sclerodactyly? ANA? Nail fold capillaroscopy? אם כן - שקול SSc.

פרוטוקול: medium dose 50 J/cm2, high dose 70 J/cm2. 3x/שבוע, 30-40 sessions.

תוצאות: שיפור ב-durometer score (קשיחות) ב-60-75%. שיפור קליני ב-75% מהמטופלים.

תופעות: tanning, erythema, חום. סיכון: photoaging (UVA1 = UVA = aging UV).

אינדיקציות נוספות: lichen sclerosus, graft-versus-host disease, urticaria pigmentosa.

מגבלות: מכשיר יקר, לא זמין בכל מקום. בישראל: שיבא, איכילוב (לברר זמינות).

DIF: linear IgG (ולעתים IgA) ב-BMZ. Salt-split skin: dermal side. ELISA: anti-Type VII Collagen positive.

DDx: dystrophic EB (hereditary - ילדות), BP (epidermal side).

טיפול (קשה, עמיד לרוב): Dapsone 100-200 מיליגרם/יום (first-line). Colchicine 0.6 מיליגרם BID. IVIG 2 גרם/קילוגרם/month. Rituximab (case series). Cyclophosphamide. שילובים.

Prognosis: כרוני, scarring cumulative.

בישראל: אבחנה ב-immunodermatology lab (שיבא, הדסה).

ילדים (CBDC): cluster of jewels = בולות קטנות מסודרות סביב בולה מרכזית. פריאורלי, פריגניטלי.

DIF: linear IgA ב-BMZ.

טיפול: ילדים: dapsone 1-2 מיליגרם/קילוגרם/יום (G6PD check!). מבוגרים: הפסקת תרופה + dapsone 100-150 מיליגרם/יום.

Alternative: colchicine, sulfonamides.

Monitor: CBC (dapsone = methemoglobinemia, hemolysis), reticulocytes.

Ocular MMP: progressive scarring. Foster staging: I (subconjunctival fibrosis) ועד IV (ankyloblepharon).

טיפול: Mild (oral only): dapsone 100 מיליגרם/יום + potent topical steroid (mouthwash/gel). Moderate (oral + early ocular): dapsone + MMF/azathioprine. Severe (progressive ocular/laryngeal): cyclophosphamide 1-2 מיליגרם/קילוגרם/יום (gold standard) או rituximab. IVIG.

חשוב: ophthalmology follow-up כל 3-6 חודשים. שיתוף ENT אם laryngeal.

בישראל: multidisciplinary approach (dermatology + ophthalmology + ENT) חשוב.