אטופיק דרמטיטיס 2025: מהמנגנון לתרופה - הסמינר שמסכם הכל
סקירת Lancet Seminar מקיפה על פתוגנזה, פנוטיפים וטיפולים חדשים ב-AD

בילדים הדלקת היא כמעט לגמרי Th2 עם IL-4 ו-IL-13. נגעים בפנים, צוואר ומשטחים אקסטנסוריים. עם הזמן, AD כרוני במבוגרים מפתח מרכיב Th22 בולט שמניע ליכניפיקציה דרך IL-22, ומרכיב Th1 עם IFN-gamma. זה מסביר למה מבוגרים עם AD כרוני מגיבים לפעמים פחות טוב לחסימת IL-4/IL-13 בלבד. במבוגרים הנגעים נוטים למשטחים פלקסורליים, ידיים וראש-צוואר.

באסייתים התגלה מרכיב Th17/IL-17 משמעותי לצד ה-Th2, מה שמסביר את הנגעים הפפולריים והפסוריאזיפורמיים השכיחים יותר באוכלוסיה זו. בעור כהה (אפרו-אמריקאים, אפריקאים) האודם מוסתר, ההיפרפיגמנטציה הפוסט-דלקתית בולטת הרבה יותר, והנגעים לעתים קרובות פפולריים ולא בפלאקים קלאסיים. כלי מדידה כמו EASI שמתבססים על אודם מתקשים להעריך חומרה נכונה בעור כהה.

AD מסוג intrinsic (כ-20-30% מהמקרים) מאופיין ברמות IgE תקינות, ללא רגישויות אטופיות מוכחות, ושכיחות נמוכה יותר של מוטציות FLG (filaggrin). למרות זאת, הפרופיל הדלקתי בעור דומה מאוד ל-AD extrinsic, עם הפעלת Th2 בולטת. ההבחנה חשובה קלינית כי חולים עם AD intrinsic נוטים להופיע מאוחר יותר ועם מעורבות ידיים בולטת.

IL-4 פועל דרך שני סוגי רצפטורים: Type I (IL-4Rα/γc, בעיקר בתאי חיסון) ו-Type II (IL-4Rα/IL-13Rα1, בקרטינוציטים ובתאי חיסון). IL-13 פועל רק דרך Type II. שתי הציטוקינים מפחיתים את ייצור חלבוני מחסום כמו filaggrin ו-loricrin, מעודדים מעבר של תאי B לייצור IgE, ומושכים אאוזינופילים. Dupilumab חוסם את IL-4Rα ולכן מכסה גם IL-4 וגם IL-13 סיגנלינג. Tralokinumab ו-lebrikizumab חוסמים IL-13 ישירות.

IL-31 מיוצר בעיקר על ידי תאי Th2 ופועל דרך הטרודימר של IL-31RA ו-OSMR (Oncostatin M Receptor). הרצפטורים נמצאים על עצבים סנסוריים בעור, קרטינוציטים ותאי חיסון. IL-31 מניע גירוד (פרוריטוס) ישירות דרך הפעלת נוירונים, ובעקיפין דרך שחרור מתווכים מקרטינוציטים. Nemolizumab, נוגדן נגד IL-31RA, הראה הפחתה מהירה ומשמעותית בגירוד במחקרי פאזה 3, כולל שיפור בשינה ובאיכות חיים.

TSLP משתחרר מקרטינוציטים פגועים ומפעיל תאים דנדריטיים שמקטבים תאי T ל-Th2. OX40L על פני תאים דנדריטיים נקשר ל-OX40 על תאי T ומחזק את ההפעלה שלהם, כולל הישרדות ושגשוג. חסימת מטרות upstream כאלו יכולה להשפיע על מספר צירים דלקתיים בו-זמנית. Amlitelimab (anti-OX40L) הראה תוצאות מרשימות בפאזה 2 עם הפחתת EASI של מעל 70% ופרופיל בטיחות מצוין. Tezepelumab (anti-TSLP) שהצליח באסתמה נמצא במחקר גם ב-AD.

IL-22 מציר Th22 מעודד היפרפלזיה של קרטינוציטים ומעכב דיפרנציאציה, מה שמוביל לעיבוי אפידרמלי וליכניפיקציה. ב-AD כרוני במבוגרים, IL-22 ממלא תפקיד משמעותי יותר מאשר ב-AD חריף. Th17 עם IL-17 בולט יותר ב-AD של אסייתים וילדים, ומסביר את ההבדלים הפנוטיפיים. מעכבי JAK פועלים על הצירים האלו בנוסף ל-Th2, מה שנותן להם יתרון תיאורטי ב-AD מולטי-ציטוקיני.

מנגנון: נוגדן מונוקלונאלי נגד IL-4Rα שחוסם סיגנלינג של IL-4 (דרך Type I ו-Type II) ושל IL-13 (דרך Type II). מינון: 300 מ"ג תת-עורי כל שבועיים (אחרי מנת טעינה). EASI-75 ב-16 שבועות: 44-51% כמונותרפיה, 65-69% עם TCS. מאושר מגיל 6 חודשים. בטיחות ארוכת טווח מעולה בנתונים של עד 5 שנים. תופעות עיקריות: קונג'ונקטיביטיס (8-15%), תגובות באתר הזרקה. מאושר גם לאסתמה, פוליפוזיס אנדונזאלי, אזופגיטיס אאוזינופילית ו-COPD.

מנגנון: נוגדן מונוקלונאלי שנקשר ל-IL-13 ומונע את האינטראקציה שלו עם IL-13Rα1 ו-IL-13Rα2. מינון: 300 מ"ג כל שבועיים תת-עורי. EASI-75 ב-16 שבועות: 25-33% כמונותרפיה. שיעור הקונג'ונקטיביטיס נמוך יותר מ-dupilumab (3-7%). מאושר למבוגרים, ומחקרים במתבגרים בדרך. היתרון התיאורטי של חסימת IL-13 בלבד: IL-4 שומר על חלק מתפקוד החיסון.

מנגנון: נקשר ל-IL-13 ומונע יצירת קומפלקס IL-4Rα/IL-13Rα1 (Type II receptor). מינון: 250 מ"ג כל שבועיים בהתחלה, ואז כל 4 שבועות. EASI-75 ב-16 שבועות: 43-52%. היתרון הגדול: מעבר למינון חודשי שנוח יותר לחולה. שיעור קונג'ונקטיביטיס: 7-8%. אושר באירופה ב-2024, ובארה"ב ממתין לאישור. מחקרים נמשכים בילדים ומתבגרים.

מנגנון: מעכב JAK1 סלקטיבי שחוסם סיגנלינג של IL-4, IL-13, IL-31, IL-22 ו-TSLP. מינון: 15 או 30 מ"ג פומי יומי. EASI-75 ב-16 שבועות: 62-73% (15 מ"ג), 73-80% (30 מ"ג). שיפור בגירוד מהיום הראשון. מאושר מגיל 12 שנים. תופעות: אקנה (6-16%), הרפס זוסטר (2-4%), עליית CPK, אנמיה. המינון הגבוה (30 מ"ג) יעיל יותר אבל עם יותר תופעות לוואי.

מנגנון: מעכב JAK1 סלקטיבי. מינון: 100 או 200 מ"ג פומי יומי. EASI-75 ב-16 שבועות: 44-48% (100 מ"ג), 61-64% (200 מ"ג). הקלה מהירה בגירוד תוך 24-48 שעות. מאושר מגיל 12 שנים. תופעות דומות ל-upadacitinib: בחילות (בעיקר במינון 200 מ"ג), אקנה, הרפס זוסטר. ירידה בטסיות דם שלרוב חולפת. במחקר head-to-head (JADE DARE), abrocitinib 200 מ"ג הראה הקלה מהירה יותר בגירוד מ-dupilumab בשבועות הראשונים.

ביולוגיות מתאימות כקו ראשון ברוב החולים: פרופיל בטיחות מצוין, ניסיון ארוך טווח, ואין צורך בניטור מעבדתי שוטף. מעכבי JAK עדיפים כשצריך תגובה מהירה (גירוד חמור, אירוע חריף), כשחולה מעדיף כדורים על זריקות, או כשביולוגי נכשל. באוכלוסייה הצעירה והבריאה של AD, הסיכון הקרדיו-וסקולרי המוגבר שנצפה ב-RA כנראה לא רלוונטי, אבל צריך מעקב שנתי עם מעבדה (CBC, כבד, שומנים, CPK). בעתיד, בחירת הטיפול תתבסס על הפרופיל הדלקתי של כל חולה.

משחה 1.5% שנמרחת פעמיים ביום על עד 20% משטח הגוף. שיפור ב-IGA ל-0/1 אצל 50-53% ב-8 שבועות. הקלה בגירוד תוך 12 שעות מהמריחה הראשונה. ספיגה סיסטמית מינימלית. בטוח לפנים ולאזורים רגישים. תופעות: תגובות באתר המריחה (1-3%), נזלת. יתרון גדול על סטרואידים טופיקליים: אין אטרופיה, אין טלאנגיאקטזיות, ואין הגבלה על משך השימוש.

מנגנון: מפעיל את רצפטור AhR שמווסת את ביטוי חלבוני המחסום (filaggrin, loricrin, involucrin) ומדכא ציטוקינים דלקתיים. משחה 1% פעם ביום. בפאזה 3 לפסוריאזיס הראה IGA 0/1 ב-36-40% בשבוע 12. ב-AD נמצא בפאזה 3. היתרון הייחודי: תופעת remittive effect, כלומר השיפור ממשיך גם אחרי הפסקת הטיפול. תופעות: פוליקוליטיס באתר המריחה (20%), צריבה קלה.

מנגנון: חוסם PDE4 ומעלה רמות cAMP תוך-תאי, מה שמפחית ייצור ציטוקינים דלקתיים. משחה 0.15% פעם ביום ל-AD. מאושר ל-AD מגיל 6 שנים. שיפור ב-IGA ל-0/1 ב-30-32% בשבוע 4. בטוח לכל אזורי הגוף כולל פנים ומפשעות. תופעות לוואי מינימליות. יתרון על crisaborole (מעכב PDE4 אחר): ללא צריבה באתר המריחה.

הפרדיגמה השתנתה: אלרגיה למזון מתחילה בעור, לא במעי. תינוקות עם מוטציות FLG (filaggrin) וחסם מחסום פגום נחשפים לאלרגנים (כמו חלבוני בוטנים, אבק בית) דרך העור. החשיפה הזו בסביבה דלקתית (Th2) מובילה לסנסיטיזציה אלרגית. כך גם נוצרות אלרגיות נשימתיות. TSLP שמשתחרר מקרטינוציטים פגועים מהווה חוליה מרכזית שמקשרת בין הפגיעה העורית לבין ההשפעה הסיסטמית.

מחקר PACI (Preventing Atopic Comorbidities in Infants) בודק dupilumab בתינוקות בגילאי 6-11 חודשים עם AD בינוני-חמור, עם מעקב של שנים לגילוי אסתמה ואלרגיות. מחקרים עם לחויות מרככות מיום הלידה (BEEP, PreventADALL) הראו תוצאות מעורבות: חלקם הפחיתו שכיחות AD בשנה הראשונה, אבל ההשפעה ארוכת הטווח לא ברורה. הגישה הנוכחית: לטפל ב-AD מוקדם ואגרסיבי ככל האפשר, גם אם עדיין אין הוכחה חותכת שזה מונע את ה-March.

כ-30% מילדים עם AD בינוני-חמור מפתחים אלרגיה IgE-mediated למזון, בעיקר בוטנים, ביצים, חלב ושומשום. מחקר LEAP הראה שחשיפה מוקדמת לבוטנים (מגיל 4-6 חודשים) הפחיתה את הסיכון לאלרגיה בכ-80% בילדים בסיכון גבוה. ההמלצה הנוכחית: להתחיל חשיפה למזונות אלרגניים מוקדם, במקביל לטיפול ב-AD, ולא לחכות. הגישה ההפוכה (דיאטת חיסול) הוכחה כלא יעילה ואף מזיקה.

מנגנון: נוגדן non-depleting נגד OX40L שמונע קו-סטימולציה של תאי T דרך OX40. זה שונה מחסימת ציטוקין ספציפי כי הוא פועל על ההפעלה עצמה של תאי T. פאזה 2b: EASI-75 ב-61-80% בשבוע 24 (תלוי מינון), עם הזרקה כל 4 שבועות. פרופיל בטיחות דומה לפלצבו. לא נצפו זיהומים חמורים, לא קונג'ונקטיביטיס, לא אקנה. פאזה 3 (ANTHEM) רצה כעת. יכול להיות game-changer בגלל הפעולה הרחבה ופרופיל הבטיחות.

מנגנון: חוסם IL-31Rα ומונע את הסיגנלינג של IL-31 שאחראי ישירות לגירוד. פאזה 3 (ARCADIA 1&2): שיפור של 42-44% ב-NRS (ציון גירוד) כבר בשבוע 4, ו-EASI-75 ב-36-38% בשבוע 16. אושר ביפן (2022) ל-AD ולפרוריגו נודולריס. ה-FDA קיבל בקשה ב-2024 ומצופה החלטה ב-2025. מינון: 60 מ"ג תת-עורי כל 4 שבועות. תופעות: אסתמה (בשכיחות נמוכה), בצקת פריפרית.

מנגנון: נוגדן depleting נגד OX40 שגורם לדלדול סלקטיבי של תאי T מופעלים שמביעים OX40. השוני מ-amlitelimab: rocatinlimab מדלל תאי T פעילים, בעוד amlitelimab חוסם את הליגנד. פאזה 2b: EASI-75 ב-42-61% בשבוע 36. הממצא המפתיע: שיפור שנמשך 20-40 שבועות אחרי הפסקת הטיפול, מה שמרמז על מודיפיקציה של המחלה ולא רק דיכוי סימפטומים. פאזה 3 בתהליך. תופעות: חום וצמרמורות אחרי ההזרקה הראשונה (infusion reaction).

Tezepelumab (anti-TSLP): הצליח באסתמה ונבדק ב-AD. חוסם את ה-alarmin הראשוני שמפעיל את כל הקסקדה. Itepekimab (anti-IL-33): IL-33 הוא alarmin נוסף שמשתחרר מאפיתל פגוע ומפעיל ILC2, מאסט סלים ותאי T. מחקרי פאזה 2 ב-AD מתבצעים. מעכבי JAK חדשים בפיתוח כוללים TYK2 inhibitors (deucravacitinib) שיכולים להציע סלקטיביות טובה יותר. Cendakimab (anti-IL-13) בפאזה 3 עם מנגנון דומה ל-tralokinumab. כיוון מעניין נוסף: שילובי תרופות שפועלים על מספר מטרות במקביל.