הקדמה
לימפומה עורית של תאי T (Cutaneous T-Cell Lymphoma - CTCL) היא קבוצת ממאירויות לימפופרוליפרטיביות הנובעות מתאי T בוגרים החודרים לעור. Mycosis Fungoides (MF) היא הצורה השכיחה ביותר ומהווה כמחצית מכלל הלימפומות העוריות הראשוניות. שכיחותה נאמדת ב-6-7 מקרים למיליון בשנה, עם עלייה בגילאי 50-70, ויחס גברים:נשים של 2:1.
האבחנה המוקדמת של MF מהווה אחד האתגרים הגדולים בדרמטולוגיה. הזמן הממוצע מהופעת תסמינים ועד אבחנה הוא 3-6 שנים, בשל הדמיון הקליני וההיסטופתולוגי למצבים שפירים כמו אקזמה, פסוריאזיס ו-parapsoriasis.
מיון WHO-EORTC של לימפומות עוריות של תאי T
אינדולנטיות (פרוגנוזה טובה)
- Mycosis Fungoides - הצורה הקלאסית
- MF וריאנטים: folliculotropic, pagetoid reticulosis, granulomatous slack skin
- Primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma (pcALCL)
- Lymphomatoid papulosis (LyP)
- Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma
- Primary cutaneous CD4+ small/medium T-cell lymphoproliferative disorder
אגרסיביות (פרוגנוזה גרועה)
- Sezary Syndrome
- Primary cutaneous gamma/delta T-cell lymphoma
- Primary cutaneous aggressive epidermotropic CD8+ T-cell lymphoma
Mycosis Fungoides - מהלך קליני
שלב Patch (כתמים)
- כתמים אדמדמים-חומים שטוחים
- גודל משתנה (ס"מ בודדים עד עשרות ס"מ)
- מיקום מועדף: אזורים מוגנים משמש (bathing suit distribution) - ישבן, ירכיים פנימיות, חזה, גב
- קשקשת עדינה
- גרד משתנה (קל עד בינוני)
- אבחנה מבדלת קשה מ: eczema, psoriasis, tinea corporis, parapsoriasis
שלב Plaque (פלאקים)
- פלאקים מוגבהים, אדמדמים-סגלגלים
- גבולות מוגדרים יותר
- עלייה בחדירת תאי T אטיפיים
- התקדמות מ-patches או הופעה de novo
שלב Tumor (גידולים)
- נודולות וגידולים, לעיתים עם כיבור
- גידולים בצורת פטריה (mushroom-shaped) - מקור השם Mycosis Fungoides
- עלולים להופיע על רקע patches/plaques קיימים
- מעורבות חוץ-עורית אפשרית
Erythrodermic MF / Sezary Syndrome
- אריתרודרמה (מעל 80% BSA)
- Sezary Syndrome: אריתרודרמה + תאי Sezary בדם + לימפדנופתיה
- גרד עז, לימפדנופתיה, אלופציה, onichodystrophy
- קריטריונים ל-Sezary: Sezary cells מעל 1000/microL, CD4/CD8 מעל 10, CD4+CD7- מעל 40%
אבחנה
ביופסיית עור
ממצאים היסטופתולוגיים אופייניים:
- Epidermotropism - לימפוציטים אטיפיים בתוך האפידרמיס ללא ספונגיוזיס
- Pautrier microabscesses - אשכולות של לימפוציטים אטיפיים באפידרמיס (פתוגנומוני אך נמצא רק ב-10-20%)
- לימפוציטים עם גרעינים cerebrifom (מקומטים)
- Band-like או lichenoid lymphocytic infiltrate בדרמיס העליון
- פיברוזיס פפילרי דרמלי
אתגרים אבחנתיים:
- בשלבים מוקדמים הממצאים עשויים להיות עדינים ולא ספציפיים
- ביופסיות חוזרות ממספר אתרים מומלצות
- הימנעות מטיפול בסטרואידים מקומיים לפחות שבועיים לפני ביופסיה
אימונוהיסטוכימיה (IHC)
- CD3+, CD4+, CD8- (רוב המקרים)
- איבוד סמנים - Loss of CD7 ו/או CD26 בתאי T האטיפיים
- CD4/CD8 ratio מוגבר בעור
- Ki-67 להערכת פרוליפרציה
- CD30 - חיובי ב-large cell transformation
מחקר מולקולרי
TCR gene rearrangement:
- PCR ל-TCR gamma/beta
- קלונליות T-cell מסייעת באבחנה
- חשוב: קלונליות נמצאת גם ב-5-10% ממצבים שפירים (dermatitis)
- ערך אבחנתי כאשר אותו clone נמצא בשני אתרים שונים
Flow cytometry (דם פריפרי)
- חיוני בחשד ל-Sezary Syndrome
- CD4+CD7- ו-CD4+CD26- populations
- Sezary cells (lymphocytes with cerebriform nuclei)
Staging - מערכת TNMB
T (Skin)
- T1: patches/plaques מתחת ל-10% BSA
- T1a: patches בלבד
- T1b: plaques עם/בלי patches
- T2: patches/plaques מעל 10% BSA
- T3: גידולים (לפחות אחד, מעל 1 ס"מ)
- T4: אריתרודרמה (מעל 80% BSA)
N (Nodes), M (Viscera), B (Blood)
- N0-3: ללא מעורבות עד מעורבות מוכחת היסטולוגית
- M0-1: ללא/עם מעורבות איברים פנימיים
- B0-2: ללא עד מעורבות דם משמעותית
שלבים קליניים
- IA: T1N0M0B0 - פרוגנוזה מצוינת, הישרדות כאוכלוסייה הכללית
- IB: T2N0M0B0 - הישרדות 5 שנים 85-90%
- IIA: T1-2N1-2M0B0
- IIB: T3N0-2M0B0 - סיכון מוגבר להתקדמות
- III: T4N0-2M0B0-1 - אריתרודרמה
- IV: מעורבות nodal מוכחת או visceral
טיפול לפי שלב
שלבים מוקדמים (IA-IIA) - Skin-directed therapy
סטרואידים מקומיים:
- קו ראשון לשלב IA
- Clobetasol 0.05% או Mometasone 0.1%
- Complete response ב-50-60% בשלב T1
NB-UVB Phototherapy:
- יעיל ל-patches (פחות ל-plaques עבים)
- Complete response ב-50-75%
- 2-3 טיפולים בשבוע
PUVA:
- חדירה עמוקה יותר מ-NB-UVB
- יעיל ל-plaques
- Complete response ב-60-80%
Mechlorethamine (Nitrogen Mustard) topical:
- Gel 0.016% (Valchlor) - אושר FDA
- מריחה יומית לנגעים
- תגובה ב-50-60%
Carmustine (BCNU) topical:
- אלטרנטיבה ל-Mechlorethamine
- פחות זמין
Bexarotene gel 1%:
- Retinoid מקומי
- לנגעים עמידים
Localized radiation:
- Electron beam therapy לנגעים בודדים
- שיעור תגובה גבוה
שלבים מתקדמים (IIB-IV)
Total Skin Electron Beam (TSEB):
- הקרנה של כל משטח העור
- Complete response ב-60-80% בשלב IIB
Bexarotene PO:
- 300 mg/m2/day
- תופעות: היפרליפידמיה, hypothyroidism
Interferon-alpha:
- בשילוב עם PUVA או retinoids
Extracorporeal photopheresis (ECP):
- במיוחד ל-Sezary Syndrome
- טיפול חוץ-גופי
Mogamulizumab (Anti-CCR4):
- אושר ל-CTCL relapsed/refractory
- יעילות בעיקר ב-Sezary Syndrome
Brentuximab vedotin (Anti-CD30):
- ב-CD30+ CTCL
כימותרפיה:
- שמורה למחלה מתקדמת עמידה
- Gemcitabine, Liposomal doxorubicin
פרוגנוזה
- שלב IA: הישרדות דומה לאוכלוסייה הכללית
- שלב IB-IIA: הישרדות 5 שנים 85-90%
- שלב IIB: הישרדות 5 שנים 40-65%
- שלב IV: הישרדות 5 שנים 20-40%
- Large cell transformation מחמירה פרוגנוזה משמעותית
- מעקב דרמטולוגי קבוע חיוני לזיהוי התקדמות