מחלת Paget חוץ-שדית

הקדמה

מחלת Paget חוץ-שדית (Extramammary Paget Disease - EMPD) היא neoplasm נדיר של האפידרמיס, המייצג adenocarcinoma in situ המופיע באזורים עשירים בבלוטות apocrine. המחלה נקראת על שם Sir James Paget שתיאר את המחלה השדית ב-1874, ו-Radcliffe Crocker שתיאר את הצורה החוץ-שדית ב-1889.

EMPD מהווה אתגר אבחנתי וטיפולי משמעותי: האבחנה מתעכבת לעיתים קרובות בשנים רבות בשל דמיון לאקזמה או זיהום פטרייתי, הגבולות התת-קליניים רחבים, ושיעורי ההישנות גבוהים. סקירת CME זו מתוך JAAD מסכמת את הגישה האבחנתית והטיפולית העדכנית.

אפידמיולוגיה ופתופיזיולוגיה

EMPD הוא נדיר, עם שכיחות של כ-0.7 ל-100,000 איש-שנים. שכיחות גבוהה יותר באסיתיים ובאפרו-אמריקאים. גיל ממוצע באבחנה הוא 65-70. נשים מושפעות לעיתים קרובות יותר באזור ה-vulva, בעוד גברים מושפעים יותר באזור ה-perineum ו-scrotum.

Primary EMPD (75-85%): מקורו באפידרמיס או בבלוטות apocrine מקומיות. תאי Paget הם תאים אדנוקרצינומטוזיים המתפשטים באפידרמיס (pagetoid spread). ברוב המקרים, המחלה נשארת in situ, אך ב-10-20% מהמקרים יש invasion דרך membrane basement לדרמיס, עם פוטנציאל גרורתי.

Secondary EMPD (15-25%): מייצג epidermotropic spread של קרצינומה פנימית (anorectal, urothelial, cervical, endometrial). הזיהוי חיוני כיוון שהפרוגנוזה תלויה בממאירות הראשונית.

הבידול בין primary ל-secondary EMPD מבוסס על immunohistochemistry: Primary EMPD חיובי ל-CK7, GCDFP-15, ו-CEA, ושלילי ל-CK20. Secondary EMPD ממקור colorectal חיובי ל-CK20 ו-CDX2; ממקור urothelial חיובי ל-uroplakin ו-GATA3.

אבחנה

מאפיינים קליניים: פלאק אריתמטוזי, לח, עם קשקשת דקה ושחיקות שטחיות. הגבולות לעיתים קרובות לא ברורים. גרד הוא התלונה העיקרית ב-70% מהמקרים. האבחנה מתעכבת בממוצע 2-3 שנים מהופעת הסימפטומים.

אבחנה מבדלת: אקזמה (contact/atopic dermatitis), tinea cruris, candidiasis, psoriasis inverse, lichen simplex chronicus, Bowen disease, ו-amelanotic melanoma.

ביופסיה: Punch biopsy או incisional biopsy מספקת את האבחנה. מאפיינים היסטולוגיים: תאי Paget בודדים ובקבוצות באפידרמיס, עם ציטופלזמה חיוורת וגרעין גדול. Mucin חיובי (PAS, mucicarmine, alcian blue).

פאנל אימונוהיסטוכימי מומלץ:

• CK7 (חיובי בכל EMPD)
• CK20 (חיובי ב-secondary colorectal origin)
• GCDFP-15 (חיובי ב-primary EMPD)
• CEA (חיובי ב-EMPD)
• CDX2 (חיובי ב-colorectal origin)
• GATA3 (חיובי ב-urothelial origin)

בירור לשלילת ממאירות נלווית:

• PET/CT או CT חזה-בטן-אגן
• Colonoscopy (במיוחד באזור perianal)
• Cystoscopy ו-urine cytology (באזור genital)
• PAP smear וביופסיית צוואר רחם בנשים
• PSA ובדיקת פרוסטטה בגברים
• מעקב CEA כ-tumor marker

שאלות ותשובות - Q&A

שאלה 1: כיצד מבדילים בין Primary ל-Secondary EMPD ומדוע זה חשוב?

הבידול מבוסס על immunohistochemistry: Primary EMPD חיובי ל-CK7, GCDFP-15, ו-CEA, ושלילי ל-CK20. Secondary EMPD ממקור colorectal חיובי ל-CK20 ו-CDX2. ממקור urothelial חיובי ל-uroplakin ו-GATA3. הבידול חיוני כי secondary EMPD דורש בירור וטיפול בממאירות הראשונית, והפרוגנוזה תלויה בשלב הממאירות הפנימית ולא ב-EMPD עצמו.

שאלה 2: מהם היתרונות של Mohs surgery לעומת wide local excision ב-EMPD?

MMS מציעה בדיקת מרג'ינים מלאה (100% של ההיקף), לעומת bread-loafing ב-WLE שבודק רק 1-2% מהמרג'ינים. שיעורי הישנות ב-MMS הם 8-16% לעומת 33-60% ב-WLE. MMS מאפשרת חיסכון ברקמות באזורים אנטומיים רגישים כמו vulva, perineum ו-axillae. החיסרון הוא שהטכניקה דורשת מומחיות מיוחדת ונפוצה פחות מ-WLE. בנוסף, Paget cells בודדים באפידרמיס עלולים להתפספס גם ב-MMS.

שאלה 3: מהו תפקיד imiquimod בטיפול ב-EMPD ומהם הפרוטוקולים המומלצים?

Imiquimod 5% cream הוא immunomodulator הפועל דרך TLR7 ומעורר תגובה חיסונית מקומית כנגד תאי Paget. הפרוטוקול השכיח הוא יישום 3-5 פעמים בשבוע למשך 12-16 שבועות, עם ביופסיה חוזרת לאחר סיום הטיפול. שיעור תגובה מלאה של 50-60%. שימושי כ: (1) טיפול ראשוני בחולים שאינם מועמדים לניתוח, (2) adjuvant לאחר ניתוח עם מרג'ינים חיוביים, (3) neoadjuvant להקטנת שטח הכריתה. תופעות לוואי כוללות אריתמה, שחיקות וכאב מקומי.

שאלה 4: מהו הבירור הנדרש לשלילת ממאירות פנימית נלווית ב-EMPD?

בירור מומלץ כולל: (1) PET/CT או CT חזה-בטן-אגן לסריקה כללית, (2) Colonoscopy - במיוחד ב-perianal EMPD או כאשר CK20 חיובי, (3) Cystoscopy ו-urine cytology - באזור genital, (4) PAP smear וביופסיית צוואר רחם בנשים, (5) PSA ובדיקת פרוסטטה בגברים, (6) Mammography בנשים לשלילת breast Paget. שיעור ממאירות פנימית נלווית מוערך ב-10-30% מכלל מקרי EMPD, גבוה יותר ב-perianal ו-genital EMPD.

שאלה 5: כיצד מתבצע מעקב ארוך טווח לאחר טיפול ב-EMPD?

המעקב כולל: בדיקה קלינית כל 3-6 חודשים בשנתיים הראשונות, ולאחר מכן כל 6-12 חודשים. ביופסיה של כל נגע חשוד. CEA כ-tumor marker - ערכים מוגברים עשויים להעיד על הישנות או מחלה invasive. הדמיה שנתית (CT/PET) ב-3-5 שנים הראשונות בחולים עם מחלה invasive. סקירה לממאירויות פנימיות לפי גורמי סיכון. המעקב צריך להיות ארוך טווח, כיוון שהישנויות דווחו עד 15 שנים לאחר טיפול ראשוני.

רלוונטיות לישראל

בישראל, EMPD הוא נדיר אך מתגלה בקליניקות דרמטולוגיה ובמרפאות גינקולוגיות. ניתוחי Mohs זמינים במרכזים מובילים בישראל ומומלצים כקו ראשון. הגישה הרב-תחומית - שיתוף פעולה בין דרמטולוגים, כירורגי Mohs, גינקולוגים, אורולוגים ואונקולוגים - חיונית לטיפול מיטבי. חשוב להגביר את המודעות לאבחנה זו בקרב רופאים ראשוניים וגינקולוגים בקהילה.

מקור

Shah AA, et al. Extramammary Paget Disease. Journal of the American Academy of Dermatology. 2024.